Baxdrostat – průlom v léčbě rezistentní hypertenze?

Pacienti s nekontrolovanou nebo rezistentní hypertenzí představují jednu z největších výzev současné kardiologie. Navzdory dostupnosti řady antihypertenziv má významná část populace trvale zvýšený krevní tlak, což u těchto osob významně zvyšuje riziko rozvoje kardiovaskulárních a renálních komplikací. Současné terapeutické možnosti jsou u těchto pacientů často vyčerpány nebo limitovány nežádoucími účinky, a proto výzkumníci hledají nové možnosti, jak ovlivnit klíčový patofyziologický mechanismus této populace nemocných, dysregulaci aldosteronu, který hraje zásadní roli v retenci sodíku a vody. Právě na tento mechanismus se zaměřila studie BaxHTN, která testovala novou molekulu baxdrostat a jejíž výsledky byly s velkým očekáváním prezentovány na posledním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) a současně publikovány v prestižním New England Journal of Medicine. Zveřejněné výsledky naznačují možný přelom v léčbě této obtížně léčitelné skupiny pacientů.

Proč bylo potřeba nové léčebné strategie?

Cílení na osu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je základním kamenem moderní léčby hypertenze. Zatímco inhibitory ACE a sartany blokují osu na vyšších úrovních, přímá inhibice syntézy aldosteronu představuje logický a potenciálně účinnější krok v léčbě onemocnění. Neadekvátně zvýšená produkce aldosteronu je totiž hlavním hybatelem nekontrolované a rezistentní hypertenze, přičemž tento stav vede nejen k obtížně korigovatelnému zvýšení krevního tlaku, ale přispívá i k poškození cílových orgánů. Nový přístup, testovaný ve studii BaxHTN, se zaměřuje na finální fázi produkce aldosteronu, který je přímo zodpovědný za retenci sodíku a vody, a tím i za zvýšení krevního tlaku.

Ačkoliv jsou antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA), jako spironolakton a eplerenon, účinné, jejich využití v klinické praxi je omezené. Důvodem jsou na dávce závislé nežádoucí účinky, především hyperkalemie a hormonální efekty u spironolaktonu. Navíc podávání MRA paradoxně vyvolává kontraregulační vzestup plazmatické reninové aktivity a cirkulujícího aldosteronu. Tento jev může nejen omezovat jejich celkovou účinnost, ale také vést k potenciálním negativním účinkům aldosteronu nezávislým na mineralokortikoidním receptoru, což zvyšuje potřebu přímé inhibice syntézy hormonu namísto pouhé blokády jeho receptoru.

Na rozdíl od MRA vysoce selektivní a potentní inhibitor aldosteronsyntázy baxdrostat neblokuje receptor, ale přímo snižuje produkci aldosteronu, čímž představuje elegantnější zásah do patofyziologického řetězce. Právě k ověření účinnosti a bezpečnosti tohoto nového přístupu u široké populace pacientů s těžko kontrolovatelnou hypertenzí byla navržena studie fáze III BaxHTN.

Design studie BaxHTN

Studie BaxHTN byla navržena jako multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III, do které byli zařazeni dospělí pacienti s nekontrolovanou nebo rezistentní hypertenzí.

Po dvoutýdenní placebové „run-in“ fázi bylo 796 pacientů randomizováno v poměru 1 : 1 : 1 do tří ramen: placebo, 1 mg baxdrostatu, nebo 2 mg baxdrostatu, vše podáváno jednou denně po dobu 12 týdnů navíc ke stávající antihypertenzní medikaci. Studijní populace zahrnovala dospělé pacienty (věk ≥ 18 let) se systolickým krevním tlakem v ordinaci mezi 140 a 170 mm Hg, a to navzdory léčbě maximálně tolerovanými dávkami dvou (nekontrolovaná hypertenze) nebo tří a více antihypertenziv (rezistentní hypertenze), z nichž jedním muselo být diuretikum (99,6 % užívalo diuretika, 90 % ACEi nebo ARB, 70 % blokátory kalciových kanálů a 34 % beta-blokátory). Soubor tvořilo 62 % mužů, průměrný věk činil 61 let, průměrný krevní tlak na začátku studie dosahoval 149/87 mm Hg a průměrná kalemie na začátku studie činila 4,2 mmol/l. Přibližně polovina pacientů měla obezitu a 38 % diabetes. Důležitým kritériem byla také dostatečná renální funkce (eGFR > 45 ml/min/1,73 m²). Klíčovou podskupinu tvořilo 73 % pacientů s rezistentní hypertenzí, což představuje klinicky vysoce relevantní a obtížně léčitelnou populaci.

Primárním cílovým ukazatelem byla změna klidového systolického krevního tlaku v ordinaci od výchozí hodnoty do 12. týdne léčby. Studie měla i komplexní design s dalšími fázemi, z nichž pro klinickou praxi je relevantní především klíčový sekundární cíl – osmitýdenní fáze s randomizovaným vysazením léčby, která hodnotila přetrvávání účinku.

Přesvědčivá účinnost léčby

Studie BaxHTN splnila svůj primární cíl s vysokou statistickou signifikancí a prokázala klinicky velmi významný antihypertenzní účinek baxdrostatu. Po 12 týdnech léčby došlo k poklesu systolického krevního tlaku o –14,5 mm Hg ve skupině s 1 mg baxdrostatu a o –15,7 mm Hg ve skupině s 2 mg baxdrostatu, v porovnání s poklesem o –5,8 mm Hg ve skupině s placebem. Po odečtení placebo efektu tak čistý, klinicky relevantní rozdíl činil –8,7 mm Hg (95% CI, –11,5 až –5,8) pro dávku 1 mg a –9,8 mm Hg (95% CI, –12,6 až –7,0) pro dávku 2 mg. Obě srovnání dosáhla vysoké statistické významnosti (p < 0,001).

Účinnost baxdrostatu se potvrdila napříč klíčovými podskupinami, lék byl stejně účinný u pacientů s nekontrolovanou i rezistentní hypertenzí, bez ohledu na věk, pohlaví či výchozí hodnoty TK. Zvláště důležité je zjištění, že u pacientů s rezistentní hypertenzí dosáhl placebem korigovaný pokles systolického tlaku –9,1 mm Hg u dávky 1 mg a –9,8 mm Hg u dávky 2 mg, což potvrzuje robustnost účinku i u nejobtížněji léčitelných jedinců. Kromě toho léčba baxdrostatem vedla i ke statisticky významnému poklesu diastolického krevního tlaku. V neposlední řadě, kontroly krevního tlaku (definované jako systolický TK < 130 mm Hg) dosáhlo 39,4 % pacientů léčených 1 mg baxdrostatu a 40,0 % pacientů s 2 mg baxdrostatu, zatímco ve skupině s placebem to bylo jen 18,7 %. Takto přesvědčivé výsledky v účinnosti přirozeně obracejí pozornost k neméně důležitému aspektu každé nové léčby – její bezpečnosti a toleranci.

Mimořádně zajímavé výsledky přinesla i fáze randomizovaného vysazení léku. Ve 24. týdnu měli pacienti užívající 2 mg baxdrostatu systolický tlak 133 mm Hg. Následně byli randomizováni buď k vysazení léčby (přechod na placebo), nebo k pokračování v dávce 2 mg denně. Ve skupině s pokračující léčbou baxdrostatem došlo k dalšímu poklesu systolického TK o 3,7 mm Hg. Naproti tomu u pacientů, kteří byli zaslepeně převedeni na placebo, stoupl tlak jen velmi mírně, o 1,4 mm Hg, avšak rozdíl mezi oběma skupinami (5,1 mm Hg) byl vysoce signifikantní (p = 0,0016). Velmi zajímavý je pozvolný nástup i doznívání účinku baxdrostatu a fakt, že krevní tlak klesal i nadále až do 32. týdne. Pomalý návrat TK v placebové skupině k původním hodnotám svědčí o přetrvávajícím účinku léku. Autoři studie spekulují, že tento pomalý odeznívající efekt je v souladu s mechanismem účinku na homeostázu sodíku a může zahrnovat i reverzi škodlivých účinků aldosteronu na cévní systém a aktivitu sympatického nervového systému.

Dle očekávání byla po podání baxdrostatu také zaznamenána suprese cirkulujícího sérového aldosteronu, u dávky 1 mg o 60 % a u dávky 2 mg o 65 %. V rámci fáze vysazení pacienti pokračující v léčbě udrželi tuto více než 60% supresi až do 32. týdne. U těch, kteří léčbu ukončili, byl i po osmi týdnech patrný jen mírný vzestup aldosteronu, který se nikdy nevrátil na výchozí úroveň před zahájením studie.

Potvrzení účinnosti pomocí ABPM

Validaci reálné klinické účinnosti baxdrostatu v běžném životě nabídla následně studie Bax24 (prezentovaná na AHA 2025), která byla specificky navržena k hodnocení vlivu tohoto léku na 24hodinový ambulantní systolický krevní tlak (ABPM). Ten je totiž považován za silnější prediktor kardiovaskulární morbidity a mortality než měření v ordinaci, a navíc eliminuje efekt bílého pláště. Do multicentrické, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie Bax24 bylo zařazeno 217 dospělých pacientů s rezistentní hypertenzí, definovanou jako nekontrolovaný krevní tlak navzdory léčbě minimálně třemi antihypertenzivy včetně diuretika v maximálně tolerovaných dávkách, kteří byli randomizováni 1 : 1 k přidávání buď baxdrostatu v dávce 2 mg jednou denně, nebo placeba ke stávající medikaci. Soubor pacientů s průměrným věkem přibližně 60 let zahrnoval vysoce rizikovou populaci, kde 63 % tvořili nemocní s obezitou a 34 % pacienti s diabetem, přičemž průměrný počet užívaných antihypertenziv byl 3,8 (v rozmezí 3 až 6 léků – 100 % pacientů užívalo diuretikum, 94 % pacientů užívalo inhibitor ACE nebo blokátor receptorů pro angiotenzin II, 88 % pacientů užívalo blokátor vápníkových kanálů, 48 % pacientů užívalo beta-blokátor). Podmínkou zařazení do studie bylo, že pacienti neužívali antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA) nebo kalium šetřící diuretika. Klíčovým vstupním kritériem byla potvrzená diagnóza rezistentní hypertenze pomocí ABPM s hodnotou 24hodinového systolického tlaku nad 130 mm Hg. Hlavním výsledkem studie bylo zjištění, že přidání 2 mg baxdrostatu jednou denně k zavedené medikaci vedlo po 12. týdnech k redukci 24hodinového systolického krevního tlaku o 14,0 mm Hg ve srovnání s placebem (95% CI, –17,2 až –10,8; p < 0,0001). Tento účinek byl doprovázen signifikantním poklesem denního i nočního tlaku, což svědčí o dlouhodobém působení léku a jeho schopnosti ovlivnit cirkadiánní profil hypertenze. Významným zjištěním je, že přibližně 70,6 % pacientů léčených baxdrostatem dosáhlo cílové hodnoty 24hodinového systolického tlaku pod 130 mm Hg, což odpovídá hodnotě NNT 2 (number needed to treat). Účinnost baxdrostatu byla robustní bez ohledu na věk, pohlaví či různé klinické charakteristiky pacientů, i když výsledky naznačují o něco výraznější efekt u pacientů mladších 65 let (–15,3 mm Hg), u osob s nižším indexem tělesné hmotnosti (BMI < 30; –18,2 mm Hg) a u těch, kteří měli vyšší výchozí hodnoty 24hodinového krevního tlaku (≥ 140 mm Hg; –15,4 mm Hg). Celkově však analýza podskupin neidentifikovala žádnou skupinu pacientů, u které by lék nebyl dostatečně účinný.

Bezpečnostní profil baxdrostatu

Bezpečnostní profil baxdrostatu byl ve studiích BaxHTN a Bax24 hodnocen jako velmi příznivý a lék byl pacienty obecně dobře tolerován. Velmi důležitým zjištěním pro klinickou praxi je absence jakýchkoli případů adrenální insuficience, což v praxi potvrzuje vysokou selektivitu baxdrostatu vůči CYP11B2 a potvrzuje, že lék nezasahuje do syntézy kortizolu, což z něj činí bezpečnou volbu pro dlouhodobou péči o kardiologické pacienty. Mezi nejčastější nežádoucí účinky, které se u pacientů užívajících baxdrostat vyskytovaly číselně častěji než u placeba, patřila především hyperkalemie, dále bolesti hlavy a hypotenze.

Výskyt potvrzené hyperkalemie nad 5,5 mmol/l byl u 2mg dávky zaznamenán u 11,1 % pacientů, což je hodnota, která vyžaduje klinickou pozornost, avšak závažné a potvrzené vzestupy nad 6,0 mmol/l se vyskytly pouze u 2,8 % léčených, a jen ve velmi výjimečných případech (přibližně 0,8 % až 1,5 %) vedly k nutnosti definitivního ukončení léčby. Při léčbě baxdrostatem byla v porovnání s kontrolní skupinou častější také hyponatremie, avšak jen u minimálního procenta pacientů (0,8 % až 2,3 %) vyžadovala aktivní lékařskou intervenci.

V rámci sledování renálních funkcí byl zaznamenán mírný pokles odhadované glomerulární filtrace (eGFR) o přibližně 7 ml/min/1,73 m², který se projevil krátce po zahájení léčby a následně zůstal stabilní. Tento pokles je odborníky považován za funkční důsledek samotného snížení krevního tlaku a jeho vlivu na renální perfuzi, nikoliv za projev strukturálního poškození ledvin, což podporuje i fakt, že po vysazení léku v rámci randomizované fáze se hodnoty eGFR vracely k výchozím úrovním.

Co přinášejí studie s baxdrostatem do klinické praxe?

Studie BaxHTN a Bax24 přinášejí silné a přesvědčivé důkazy o tom, že inhibice aldosteronsyntázy pomocí baxdrostatu je vysoce účinným přístupem k léčbě jedné z nejnáročnějších skupin hypertoniků. Snížení systolického krevního tlaku o téměř 10–14 mm Hg nad rámec placeba u pacientů, jejichž tlak není kontrolován stávající kombinovanou terapií, je klinicky mimořádně významné. Je dobře známo, že pokles krevního tlaku v tomto rozsahu je spojen s podstatným snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Navíc odpověď na léčbu baxdrostatem byla konzistentní ve všech předem definovaných skupinách. Významné je také to, že lék byl obecně dobře tolerován, s nízkou mírou neočekávaných nežádoucích účinků a nízkým výskytem hyperkalemie nad 6 mmol/l.

Léčba inhibitory aldosteronsyntázy, jejichž zástupcem je baxdrostat, má tak potenciál změnit léčebné algoritmy pro nekontrolovanou a rezistentní hypertenzi, přičemž pacienti, u kterých se nedaří dosáhnout cílových hodnot tlaku navzdory léčbě třemi a více antihypertenzivy, se jeví jako ideální kandidáti pro tuto terapii. Její zavedení do praxe bude nicméně vyžadovat rutinní monitorování hladin draslíku a renálních funkcí, podobně jako je tomu u jiných léků ovlivňujících RAAS.

(red)