Dokáže dapagliflozin také snižovat riziko vzniku diabetu?

Se stárnutím populace je spojen mimo jiné i častější výskyt diabetu 2. typu (DM2). Toto onemocnění vede k dřívějšímu nástupu kardiovaskulárních komplikací, rozvoji retinopatie, nefropatie i neuropatie. Připomeňme, že u nemocných se srdečním selháním je výskyt diabetu 3–4× vyšší než u nemocných bez srdečního selhání, a udává se až okolo 40 %. Diabetes 2. typu je současně jeden z hlavních etiologických faktorů vedoucích k rozvoji chronického onemocnění ledvin (diabetické nefropatie). Hyperglykemie také patří mezi hlavní ovlivnitelné rizikové faktory, jež se podílejí na progresi chronické renální insuficience. Z pohledu kardiaka se srdečním selháním je pak významné, že zhoršováním jeho renálních funkcí se dále zrychluje i rozvoj srdečního selhání a tím také dochází ke zvyšování rizika hospitalizací. Při kompromitované funkci ledvin se u nemocných se srdečním selhání pochopitelně zvyšuje i riziko úmrtí. Provedené studie s dapagliflozinem již prokázaly nejen jeho antidiabetickou účinnost u diabetiků 2. typu, ale také příznivé ovlivnění prognózy pacientů se srdečním selháním i renoprotektivní efekt u nemocných s diabetem i bez něj. Poolovaná metaanalýza studií DAPA-HF a DAPA-CKD se tak snažila odpovědět na otázku, zda léčba dapagliflozinem dokáže ovlivnit také riziko vzniku nového diabetu 2. typu, a to jak u nediabetiků, tak u osob s prediabetem.

Možnosti snižování rizika rozvoje diabetu

Snaha působit preventivně na rozvoj DM2 je z hlediska zabránění pozdějším komplikacím extrémně důležitá. Pomoci může změna životního stylu, zejména pravidelné cvičení a zdravá strava ve spojení se snížením tělesné hmotnosti – bohužel implementovat tato doporučení v praxi je velmi náročné.

Poněkud nadějněji se jeví využití bariatrické chirurgie, avšak ta je také podstatně dražší, hůře dostupná a provázená mnoha riziky. Některá antidiabetika, popřípadn antiobezitika mohou podle publikovaných prací pozitivně ovlivňovat riziko vzniku DM2 u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí, většina z nich má však nepříjemné nežádoucí účinky a kromě prevence DM2 nepřináší žádný výrazný klinický benefit. Stále tedy existuje potřeba léku, který by byl dostatečně bezpečný a efektivní pro prevenci DM2 a jeho komplikací.

Působení inhibitorů SGLT2 je komplexnější, než se očekávalo

Není třeba připomínat, že dapagliflozin je vysoce selektivní inhibitor transportéru SGLT2 (sodium-glucose co-transporter 2), který je zodpovědný za renální reabsorpci glukózy. Inhibice tohoto mechanismu vede k exkreci glukózy ledvinami (glukosurii) a k následnému snížení glykemie a zlepšení kompenzace diabetu (antidiabetický efekt). Brzy se však ukázalo, že podávání inhibitorů vede také ke snížení krevního tlaku, hmotnosti a poklesu albuminurie a zlepšuje tak prognózu pacientů s kardiovaskulárními i renálními onemocněními. Protože tyto léky nijak nezvyšují riziko hypoglykemie a současně se zdálo, že jejich kardiorenální benefity nebyly přímo spojeny s mírou zlepšení kontroly glykemie, bylo možné zahájit testování jejich efektu i u nediabetiků. V případě dapagliflozinu to byla studie DAPA-HF u osob se srdečním selháním (HF) a studie DAPA-CKD u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Právě poolovanou metaanalýzou výsledků těchto dvou prací se kolektiv autorů pod vedením profesora Petera Rossinga snažil zjistit, zda dapagliflozin dokázal ovlivnit také rozvoj nově vzniklého DM2 (Rossing P et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2022 Jan;10(1):24–34. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00295-3. Epub 2021 Nov 29).

Metaanalýza DAPA-HF a DAPA-CKD

Autoři metaanalýzy pracovali s daty ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studií 3. fáze (DAPA-HF a DAPA-CKD), jejichž primárním cílem bylo zjistit, zda dapagliflozin redukuje incidenci kardiovaskulárních a renálních nežádoucích událostí a mortalitu u pacientů s HF a CKD s DM2 nebo bez DM2.

Do studie DAPA-CKD bylo zařazeno 4 304 pacientů, z nichž 32,5 % (1 398) bylo v době zahájení bez diagnostikovaného diabetu. Z této skupiny 697 užívalo dapagliflozin a 701 pouze placebo. Medián sledování byl 24,5 měsíce. Ve studii DAPA-HF tvořila skupina nediabetiků 2 605 jedinců, celkem šlo o 65,1 % pacientů zařazených do studie. Medián sledování byl 21,2 měsíce.

Do poolované analýzy byla z obou studií zahrnuta pouze skupina bez diagnostikovaného DM2 (HbA_1c < 48 mmol/mol), celkem šlo o 4 003 pacientů, z nichž 1 995 užívalo dapagliflozin a 2 008 pouze placebo.

Průměrný věk nemocných zařazených do metaanalýzy byl téměř 63 let, převažovali muži (73 %), průměrný HbA_1c dosahoval 39 mmol/mol, průměrný eGFR 58,7 ml/min na 1,73 m² (cca třetina měla eGFR < 45 ml/min na 1,73 m²). Průměrný BMI činil 27,5 kg/m², přičemž 30 % pacientů mělo BMI ≥ 30 kg/m². Anamnézu kardiovaskulárního onemocnění mělo 73 % nemocných zařazených do metaanalýzy, přičemž 68 % pacientů trpělo srdečním selháním.

Ovlivnění rizika vzniku nového DM2 u všech podskupin

V průběhu follow-upu byl pozorován pouze minimální rozdíl v hladině HbA_1c mezi aktivně léčenou a kontrolní skupinou. Výsledky byly v podstatě totožné jak u pacientů, kteří do studie vstupovali s prediabetem, tak u nemocných s normoglykemickým statutem.

Během 21,2 měsíce trvání obou studií se DM2 vyvinul u 126 pacientů (tj. 6,3 % z 2 008 pacientů s placebem) kontrolní skupiny. Mezi pacienty užívajícími dapagliflozin došlo k rozvoji diabetu pouze u 85 jedinců (tj. 4,3 % z 1 995 aktivně léčených; HR 0,67 [95% CI, 0,51–0,88]; p = 0,0040). Rozdíl mezi oběma skupinami se objevil už po čtyřech měsících a udržel se během celé doby sledování. Dodejme, že více než 90 % účastníků studie, u nichž se rozvinul DM2, mělo na začátku prediabetes (HbA_1c 39–46 mmol/mol).

Preventivní účinek dapagliflozinu na rozvoj DM2 byl pozorovatelný napříč podskupinami, bez závislosti na pohlaví, věku, BMI, eGFR, glykemickém statutu, rasy či regionu, z nějž pacient pocházel. Efekt se zdál být o něco výraznější u mladších nemocných a pacientů s vyšším systolickým TK. Dapagliflozin byl u zkoumané populace pacientů dobře tolerován – v rameni s dapagliflozinem dokonce přerušilo léčbu z důvodu závažných nežádoucích účinků o něco méně nemocných (598) než v kontrolní skupině (648).

Preventivní účinek dapagliflozinu nad rámec glykosurie

Do analýzy byla mimo jiné zařazena také celá řada pacientů s nízkými hodnotami eGFR. Výsledky této skupiny nemocných ukazují, že efekt dapagliflozinu je stejně dobrý jak u nemocných s eGFR vyšším než 45 ml/min, tak u osob s eGFR pod touto hodnotou, u nichž dochází k nižší glukosurii, a tudíž menšímu efektu na snížení glykemie. Je proto zřejmé, že účinek dapagliflozinu na prevenci rozvoje DM2 není přímo spojen s glukosurií, ale spíše s přímým efektem na zlepšení funkce beta-buňky.

Důležité může být též zlepšení periferní inzulinové senzitivity spojené se snížením hmotnosti. Pokles hmotnosti spojený s účinkem inhibitorů SGLT2 však zřejmě není natolik významný, aby se jím dal vysvětlit pozitivní efekt dapagliflozinu v prevenci rozvoje DM2. Podle jiných prací může hrát roli též zlepšení jaterní inzulinové senzitivity.

Je třeba přiznat, že doba sledování byla u obou studií relativně krátká. Pro definitivní rozhodnutí, zda inhibitory SGLT2 vedou (kromě antidiabetického, kardioprotektivního a renoprotektivního účinku) k dalším benefitům, by bylo třeba delší sledování. Většina pacientů zařazených do poolované analýzy studií DAPA-CKD a DAPA-HF, u nichž se během sledování rozvinul DM2, měla již v době zahájení studie prediabetes, proto by se  měly další práce soustředit zřejmě právě na tuto skupinu.

Poolovaná metaanalýza studií DAPA-CKD a DAPA-HF, provedená u pacientů se srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin iniciálně bez DM2, jednoznačně prokázala, že dapagliflozin redukuje počet nově zjištěných případů DM2. Tento výsledek byl pozorován bez závislosti na změně HbA_1c, což naznačuje, že tento benefit není způsoben jakýmsi „maskováním“ DM2, ale fundamentálním efektem dapagliflozinu na úrovni patogeneze diabetu, pravděpodobně spojeným se zlepšením funkce beta-buněk nebo zvýšením inzulinové senzitivity.

(red)

Literatura:
Rossing P et al. Dapagliflozin and new-onset type 2 diabetes in patients with chronic kidney disease or heart failure: pooled analysis of the DAPA-CKD and DAPA-HF trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2022 Jan;10(1):24–34. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00295-3. Epub 2021 Nov 29.