Nakolik změní výsledky nových studií léčebnou praxi?

TIME: podávat antihypertenziva večer není lepší než ráno

Jednu z doposud největších kardiovaskulárních (KV) randomizovaných studií, která přinesla definitivní odpověď na otázku, zda je s ohledem na snížení KV rizika výhodnější užívat antihypertenziva ráno, nebo večer, prezentoval na kongresu ESC prof. Thomas MacDonald z University of Dundee ve Velké Británii.

Do studie TIME bylo zařazeno 21 104 dospělých pacientů (58 % mužů) v průměrném věku 65 let, kteří byli v poměru 1 : 1 randomizováni k tomu, aby ráno, nebo večer užívali svou obvyklou dávku antihypertenziv. Medián jejich sledování dosáhl 5,2 roku, avšak někteří pacienti byli ve studii přes 9 let.

Primární složený cíl, jenž sestával z hospitalizace pro nefatální infarkt myokardu či nefatální CMP, nebo úmrtí v důsledku vaskulární příhody, se vyskytl u podobného podílu nemocných v obou ramenech – konkrétně u 3,4 % ve skupině s večerním dávkováním (0,69 příhody na 100 pacientoroků) vs. 3,7 % ve skupině s dávkováním ranním (0,72 příhody na 100 pacientoroků; HR 0,95; p = 0,53). Výsledky se nijak významně nelišily ani v analýzách předem specifikovaných podskupin, přičemž večerní užívání nebylo shledáno jako škodlivé, ačkoli dosavadní zkušenosti naznačovaly významný KV přínos nočního dávkování. Autoři studie proto shrnují, že lidé s vysokým krevním tlakem mohou antihypertenzní léky užívat v takovou denní dobu, která jim vyhovuje a minimalizuje jakékoli nežádoucí účinky. Nejdůležitější je, aby antihypertenziva užívali pravidelně.

CTT: statiny mají jasný KV přínos a jen nízké riziko svalových symptomů

Léčba statiny je široce předepisovaná a účinná v prevenci KV onemocnění. U části pacientů však existují obavy, že statiny mohou způsobit svalovou bolest nebo slabost, což u některých z nich vede až k ukončení léčby.

Z metaanalýzy dat 23 velkých randomizovaných dvojitě zaslepených studií Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, jež zahrnula data o svalových symptomech od takřka 155 000 účastníků, vyplývá, že na každých 1 000 pacientů užívajících statin připadá v prvním roce 11 obecně mírných epizod svalové slabosti či bolesti způsobených statinovou léčbou. Na druhé straně, u více než 93 % pacientů s hlášenými příznaky nevedou statiny ke vzniku svalových nežádoucích účinků.

V 19 placebem kontrolovaných studiích s jakýmkoli statinovým režimem byla během mediánu sledování 4,3 roku svalová bolest nebo slabost evidována u 27,1 % jedinců v aktivně léčené skupině a u 26,6 % ve skupině kontrolní (RR 1,03). V průběhu prvního roku užívání statinů sice došlo k 7% poměrnému nárůstu evidovaných svalových symptomů (RR 1,07), což odpovídá absolutní míře překročení 11 hlášení na 1 000 pacientoroků, avšak ve zbývajícím období sledování navýšení rizika prokázáno nebylo (RR 0,99). Analýzou údajů o nežádoucích účincích hlášených pacienty, z dat o načasování a důvodech ukončení studijní léčby, užívání jiných léků a posouzením zdravotního stavu a laboratorních výsledků účastníků studií došli investigátoři k závěru, že během prvního roku bylo možné na vrub léčbě statiny připsat jen asi 1 z 15 hlášených případů svalové bolesti nebo slabosti.

Ve 4 studiích, které srovnávaly intenzifikované (například atorvastatin 40 až 80 mg denně nebo rosuvastatin 20 až 40 mg denně) vs. méně intenzivní statinové režimy, se pak ukázalo, že intenzivnější terapie byla asociována s relativně vyšším výskytem svalových symptomů (RR 1,08) oproti terapii středně intenzivní (RR 1,02).

Autoři metaanalýzy shrnují, že u většiny osob užívajících statin není pravděpodobné, že by pociťované svalové příznaky byly skutečně způsobeny statinovou léčbou. Připouštějí, že užívání statinu může okrajově zvýšit frekvenci, ale ne závažnost svalových symptomů. K malému nadměrnému riziku svalových příznaků došlo hlavně během prvního roku po zahájení terapie.

ADVOR: změní se paradigma terapie akutního dekompenzovaného SS?

Mnoho pacientů má v případě akutního dekompenzovaného srdečního selhání reziduální kongesci, která je silným prediktorem špatné prognózy, navzdory léčbě intravenózními kličkovými diuretiky. Proto byly se zájmem očekávány také závěry randomizované studie ADVOR, jež testovala, zda přidání acetazolamidu, diuretika bránícího vstřebávání sodíku v proximálním tubulu, k intravenózním kličkovým diuretikům u pacientů hospitalizovaných s akutním dekompenzovaným srdečním selháním zlepší dekongesci a ovlivní klinické symptomy objemového přetížení.

Do studie ADVOR bylo zařazeno 519 jedinců (63 % mužů) v průměrném věku 78 let, kteří měli nejméně jednu klinickou známku objemového přetížení, zvýšené koncentrace natriuretického peptidu a užívali perorální diuretika po dobu ≥ 1 měsíce. Randomizováni byli k terapii intravenózním acetazolamidem, či placebem, podávaným jako bolus a následně během dalších dvou dnů nebo do dekongesce. Perorální kličková diuretika nahradila vysoké dávky intravenózně podávaných kličkových diuretik.

Ukázalo se, že k úspěšné dekongesci (primární cíl), která byla definována vymizením klinických známek přetížení tekutinami do 3 dnů od randomizace (bez nutnosti stupňování dekongestivní terapie), došlo statisticky významně častěji u pacientů ve skupině s acetazolamidem v porovnání s placebem – konkrétně u 42,2 vs. 30,5 % (RR 1,46; p = 0,0009). Z těch, kteří přežili a byli propuštěni z nemocnice, to bylo dokonce v 78,8 % vs. 62,5 % případů (RR 1,27; p = 0,0001). Nemocní v rameni s acetazolamidem měli navíc kratší dobu hospitalizace, v průměru 8,8 vs. 9,9 dne (p = 0,02).

Přestože se v praxi lékaři u pacientů, kteří nedostatečně reagují na vysoké dávky základních diuretik, snaží využívat různé sekvenční diuretické strategie, doposud chyběla evidence o použití optimálních léků, dávkovacím schématu a způsobu podání. Nyní je k dispozici řešení, které má dobré bezpečnostní údaje a je navíc relativně levné. Dodejme, že acetazolamid je inhibitor karboanhydrázy s diuretickými účinky, který existuje již minimálně 70 let a dosud se nejčastěji používal při léčbě horské nemoci a některých typů glaukomu.

INVICTUS: léčba VKA efektivní u revmatického onemocnění srdce a FS

Dalším zajímavým výsledkem byly závěry studie INVICTUS, která testovala léčbu přímým perorálním antikoagulanciem (DOAC) vs. podání antagonisty vitaminu K (VKA) v kardiovaskulární prevenci u pacientů s fibrilací síní (AF) a revmatickým onemocněním srdce (poškozením srdeční chlopně v důsledku autoimunitní zánětlivé reakce na nedostatečně léčenou streptokokovou infekci). Každý pátý pacient se symptomatickým postižením chlopní má přitom fibrilaci síní a riziko cévní mozkové příhody a systémové embolie v rozmezí 0,4–4,2 % ročně. Přesto až dosud byli nemocní s revmatickým postižením chlopní z klinických hodnocení s přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) vyloučeni.

Do studie INVICTUS bylo zařazeno 4 531 pacientů (průměrný věk 50,5 let; 72,3 % žen) z 24 zemí Afriky, Asie a Jižní Ameriky, kteří měli echokardiograficky dokumentované revmatické poškození srdce, FS a zvýšené riziko vzniku CMP a v rámci KV prevence užívali buď rivaroxaban nebo VKA. Primární kompozitní cíl zahrnoval výskyt CMP, systémové embolie, infarktu myokardu nebo úmrtí z vaskulárních či neznámých příčin. Primárním bezpečnostním cílem bylo velké krvácení podle definice ISTH.

Z výsledků vyplynulo, že při mediánu sledování 3,1 roku byl primární účinnostní cíl zaznamenán u 560 jedinců léčených rivaroxabanem a u 446 pacientů s VKA (HR = 1,25; 95% CI, 1,10–1,41). Pokud jde o jednotlivé složky primárního cíle, rivaroxaban zvýšil riziko úmrtí o 23 % a riziko cévní mozkové příhody o 37 %. Naproti tomu, mezi oběma skupinami nebyl zjištěn žádný výrazný rozdíl v bezpečnosti léčby – velké krvácení se objevilo u přibližně 2 % pacientů užívajících rivaroxaban a u 2,5 % pacientů užívajících VKA. Podle autorů není jasné vysvětlení, proč rivaroxaban nedokázal poskytnout stejný typ ochrany před KV příhodami a úmrtím jako u nevalvulární FS, a pro objasnění bude třeba další výzkum. Každopádně studie INVICTUS poskytuje dostatečná data pro to, aby VKA nadále zůstal standardem KV prevence u osob s revmatickým onemocněním srdce a FS.

REVIVED-BCIS2: pacienti s těžkou dysfunkcí LK z PCI neprofitují

Závěrem se podívejme na výsledky randomizované studie REVIVED-BCIS2, jejímž cílem bylo vyhodnotit účinnost a bezpečnost invazivní léčby pomocí perkutánní koronární intervence (PCI) ve srovnání se samotnou optimální farmakoterapií u pacientů s ischemickou ventrikulární dysfunkcí a pokročilým koronarografickým nálezem. Vylučovací kritéria zahrnovala infarkt myokardu prodělaný v posledních 4 týdnech, dekompenzované srdeční selhání a setrvalé komorové arytmie během 72 hodin.

Ve studii REVIVED-BCIS2 bylo celkem 700 pacientů randomizováno k PCI s optimální farmakoterapií, nebo k optimální farmakoterapii samotné. Většinu sledovaného souboru tvořili muži, medián věku činil 70 let a průměrná ejekční frakce levé komory (EF LK) byla 28 %. Primární kompozitní cíl, tj. mortalita ze všech příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání, byl při mediánu sledování 3,4 roku zaznamenán u 37,2 % pacientů ve skupině s PCI a u 38 % ve skupině se samotnou farmakoterapií (HR = 0,99; p = 0,96).

Výsledky studie REVIVED-BCIS2 naznačují, že u této vysoce rizikové populace koronární angioplastika nemusí poskytovat žádný inkrementální přínos oproti optimální farmakologické léčbě, přestože dosud byla revaskularizace u pacientů s ischemickou kardiomyopatií a multicévním onemocněním odborníky považována za jasnou indikaci. Podle autorů studie nebyl mezi oběma rameny pozorován ani žádný významný rozdíl v hodnotě EF LK po 6 a 12 měsících, což poněkud zpochybňuje koncept „hibernace myokardu“ a možnost reverzibility jeho porušené funkce pomocí PCI.

(red)