Novinky ve farmakoterapii srdečního selhání

Nárůst počtu pacientů se srdečním selháním (HF – heart failure) je jedním ze zásadních problémů současné kardiologie, což dokládá také měnící se profil pacientů na koronárních jednotkách, kdy vedle osob s koronárními syndromy jsou na JIP stále častěji pacienti se srdečním selháním. Závažnost problému ilustruje také vzrůstající incidence srdečního selhání, která se v ČR mezi lety 2012–2017 zvýšila o téměř 100 000 nemocných (z 183 000 na 280 000).

Možnosti farmakoterapie srdečního selhání se však několik posledních dekád příliš neměnily. Obrat nastal přibližně před 10 lety s příchodem sakubitrilu/valsartanu a ještě větší naděje se vkládají do gliflozinů, inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), popřípadě dalších nových léků.

K léčbě i prevenci

Dnes víme, že u pacientů ve stadiu A (vysoké riziko, bez strukturálního onemocnění) snižuje například efektivní léčba hypertenze nebo diabetu mellitu 2. typu (DM2) riziko nově vzniklého HF nebo hospitalizace pro HF. U nemocných ve stadiu B (strukturální onemocnění bez symptomů – asymptomatická srdeční dysfunkce) existuje více léčiv, která snižují riziko HF. Jsou to inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (inhibitory ACE), beta-blokátory a statiny (zejména v sekundární prevenci infarktu myokardu). U diabetiků (pouze s diagnózou DM2) mají v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění (včetně HF) významnou evidenci glifloziny. U nemocných ve stadiu C (symptomatická dysfunkce) je snahou oddálit progresi do pokročilého – konečného stadia D. Cílem je zabránit náhlé srdeční smrti a optimalizovat funkční kapacitu při přijatelné kvalitě života.

Farmakoterapie HF se sníženou ejekční frakcí

Je známo, že průběh HF se sníženou ejekční frakcí (EF) lze zlepšit ovlivněním pěti patofyziologických cest, jejichž cíli jsou angiotenzin II, noradrenalin, aldosteron, neprilysin a SGLT2. K dispozici jsou čtyři lékové skupiny – blokátory RAAS (systému renin-angiotenzin-aldosteron) včetně sakubitrilu/varsartanu (zařazeného do stejné skupiny, protože se může používat i jako lék první volby u pacientů se HF, kteří ještě nejsou předléčeni inhibitory ACE nebo sartany), dále beta-blokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA – mineralocorticoid receptor antagonists) a inhibitory SGLT2. Některé další léky rovněž příznivě ovlivňují průběh HF u specifických populací. Například ivabradin u pacientů se sinusovým rytmem (TF ≥ 70/min) a vericiguat u pacientů se zhoršeným SS (viz dále).

Novinky se týkají léčby pacientů ve stadiu C

Studie DAPA-HF (McMurray JJV et al., N Engl J Med 2019;381:1995–2008) zjišťovala účinek dapagliflozinu ve srovnání s placebem u pacientů se stabilním HF s redukovanou EF pod 40 %, se zvýšenou koncentrací NT-proBNP, stupněm III–IV dle NYHA, kteří byli minimálně čtyři týdny léčeni standardní terapií. Do studie bylo zařazeno 4 744 nemocných, vyloučeni byli ti, kteří měli recentní dekompenzaci pro HF nebo byli hospitalizováni v posledních čtyřech týdnech. Naopak diabetes 2. typu byl při vstupu do klinického hodnocení diagnostikován u necelé poloviny souboru (45 %). Šlo o nemocné, se kterými se kardiologové denně běžně setkávají. U 55 % pacientů šlo o srdeční selhání na podkladě ischemie. Průměrný věk účastníků studie byl 67 let a 76 % souboru tvořili muži. Není bez zajímavosti, že tito nemocní byli až na výjimky léčeni v souladu s platnými doporučeními (94 % užívalo blokátor renin-angiotenzinového systému, 96 % beta-blokátor a 71 % antagonisty mineralokortikoidních receptorů).

Primární složený cílový ukazatel zahrnoval kardiovaskulární mortalitu a zhoršení srdečního selhání definované jako neplánovaná hospitalizace nebo urgentní návštěva ambulance spojená s nutností intravenózní léčby. Připomeňme, že jakékoli zhoršení srdečního selhání má pro nemocného prognostický význam. Při průměrné délce sledování 18,2 měsíce se některá z událostí primárního cíle vyskytla u 16,3 % pacientů ve skupině s dapagliflozinem a u 21,2 % nemocných z kontrolního ramene. To představuje snížení míry relativního rizika díky dapagliflozinu o 26 % (HR 0,74; p = 0,00001). Počet nemocných, které bylo nutno léčit pro zabránění jedné příhody primárního cíle (NNT – number needed to treat), byl 21 osob. Při hodnocení první epizody zhoršujícího se srdečního selhání vedlo podávání dapagliflozinu k redukci relativního rizika o 30 % (HR 0,70; p < 0,00003). Kardiovaskulární mortalita byla v důsledku podávání dapagliflozinu snížena o 18 % (HR 0,82; p = 0,029).

Srovnatelná účinnost dapagliflozinu v diabetické i nediabetické populaci

Klíčové je, že pozitivní účinky dapagliflozinu byly prokázány nejen pro celkovou studijní populaci, ale byly zaznamenány téměř shodně jak u nediabetiků (HR 0,73), tak pacientů s diabetem (HR 0,75), a to srovnatelně bez ohledu na kompenzaci vyjádřenou výší glykovaného hemoglobinu. K tomu je třeba dodat, že inhibitory SGLT2 jsou bezpečné a u nediabetiků nezpůsobují hypoglykemie. Významným zjištěním také bylo, že efekt léčby dapagliflozinem na jednotlivé komponenty primárního cíle nebyl vstupní EF ovlivněn. Absolutní riziko příhod bylo nejvyšší u nemocných s nejnižší EF levé komory, u nichž byl také nejvyšší benefit léčby dapagliflozinem.

Obdobné pozitivní výsledky přinesla také podobně designovaná studie EMPEROR-Reduced, která porovnávala účinek empagliflozinu a placeba opět u jedinců se sníženou EF a se symptomatickým HF. Obě studie tak prokázaly, že inhibitory SGLT2 snižují riziko hospitalizace pro srdeční selhání a kardiovaskulární mortalitu (i když u empagliflozinu rozdíl nedosahoval statistické významnosti), zlepšují, respektive předcházejí, zhoršení symptomů chronického srdečního selhání a zpomalují zhoršování renálních funkcí. Tyto efekty byly zaznamenány nad rámec konvenční terapie chronického srdečního selhání.

Další účinná léková skupina na obzoru

Další novinkou jsou látky, které ovlivňují cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Jednou z nich je vericiguat (perorální aktivátor guanylátcyklázy), který zvyšuje produkci cyklického guanosinmonofosfátu a zlepšuje funkci myokardu a cév. Vericiguat byl testován v mortalitní studii VICTORIA (Armstrong PW et al., N Engl J Med 2020; 382:1883-1893). Šlo o pacienty s HF (v době randomizace symptomatickým a nedávno zhoršeným) se sníženou EF pod 45 %, s velmi vysokými koncentracemi natriuretických peptidů a léčené optimální terapií. Byli randomizováni buď během pobytu v nemocnici, nebo po epizodě zhoršení, s následnou návštěvou ambulance a nutností parenterální diuretické terapie. Po užívání vericiguatu u nich došlo ke snížení doby kardiovaskulárního úmrtí a první hospitalizace o 10 %.

Kam směřuje současná praxe?

V současnosti již disponujeme mnohými daty o tom, že průběh HF dokáže modifikovat řada léků (inhibitory ACE, beta-blokátory, MRA nebo sakubitril/valsartan). Dá se tak předpokládat, že tyto nové poznatky budou zohledněny při přípravě příštích doporučených postupů a povedou ke změně klinické praxe. Jaké konkrétní změny se dají očekávat v nových ESC guidelines, jež by měly být prezentovány v srpnu 2021 na kongresu ESC, lze odhadovat mimo jiné na základě nedávného ACC Expert Consensus. Autoři, kromě preference podávání ARNI (angiotensin receptor neprilysin inhibitor) v rámci skupiny léků ovlivňujících RAAS, zmiňují také indikaci gliflozinů (respektive jen dapagliflozinu a empagliflozinu) u pacientů se srdečním selháním i bez DM2.

Připomeňme, že podle výsledků posledních klinických studií glifloziny ovlivňují průběh HF se sníženou EF nezávisle na přítomnosti DM. Snižují riziko úmrtí a hospitalizací pro HF jak u diabetické, tak nediabetické populace nemocných, a proto se očekává i jejich uvolnění pro preskripci kardiology. Tomuto trendu odpovídají například změny v SPC u dapagliflozinu, který je vedle diabetické indikace nově určen také k léčbě dospělých pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí i bez DM2. Zatím se však bohužel stále čeká na stanovení úhrady v této indikaci, z čehož vyplývá, že kardiolog může dapagliflozin předepsat pouze v režimu plné úhrady pacientem nebo musí o preskripci požádat diabetologa, pokud nemocný trpí současně DM2 a splňuje úhradové omezení týkající se glykovaného hemoglobinu (HbA_1c > 60 mmol/mol).

(red)