Proč warfarin poráží NOAC u křehkých seniorů s AF?

Fibrilace síní (AF) je nejčastější poruchou rytmu, přičemž její výskyt pro pacienta představuje výrazný rizikový faktor vzniku cévní mozkové příhody (CMP) a dalších tromboembolických komplikací. Prevence CMP v podobě antikoagulační léčby u nemocných s fibrilací síní proto patří ke klíčovým terapeutickým aktivitám v péči o nemocné s touto arytmií. Dlouhou dobu byl v rámci antikoagulace těchto nemocných používán warfarin, neboť měl evidenci, že jeho podání u AF snižuje riziko CMP v průměru o 68 %. V běžné praxi však antikoagulační léčbu warfarinem komplikuje nutnost častých kontrol hladiny úrovně antikoagulace (INR) s nutností častých úprav dávkování a také nebezpečí interakce s řadou léků i potravin (interakce s vitaminem K v potravinových doplňcích nebo potravě), jež mohou zvyšovat riziko krvácení. Není tomu tak dávno, kdy nejčastější příčinou těžkých krvácivých komplikací léčby warfarinem byly právě lékové interakce.

Od doby, kdy inhibitor trombinu (dabigatran) a inhibitory faktoru Xa (apixaban, rivaroxaban a edoxaban) vstoupily do klinické praxe, třída NOAC trvale prokazuje lepší bezpečnost oproti warfarinu, přičemž pacienti na nich oceňují pohodlí perorálního podání, které nevyžaduje monitorování INR. Doporučení ESC pro léčbu fibrilace síní z roku 2020 uvádějí, že nově diagnostikovaní pacienti s AF by měli začít antikoagulaci s NOAC (třída IA) a také že ti, kteří při užívání warfarinu tráví delší dobu mimo terapeutické rozmezí, by měli být převedeni na NOAC. Přestože autoři konsenzu European Heart Rhythm Association, věnujícího se managementu léčby AF u křehkých seniorů, předpokládají, že by z výhod léčby NOAC měli profitovat i starší pacienti s AF, dosud chyběla robustnější evidence, která by srovnávala účinnost a bezpečnost NOAC a warfarinu u této rizikové populace nemocných, neboť v registračních studiích s NOAC nebyli tito pacienti zastoupeni. Přitom zastoupení křehkých pacientů ve skupině osob starších 75 let dosahuje 18 %. Tato populace je zvláště náchylná k pádům a krvácení, ale čelí také zvýšenému riziku FS i CMP. Odpověď na otázku, zda je bezpečné starší „křehké“ pacienti s fibrilací síní léčené warfarinem převést na NOAC, nabídla studie FRAIL-AF publikovaná v srpnu 2023 (Joosten LPT et al. Circulation 2023 Aug 27).

Studie FRAIL-AF přinesla nečekaný výsledek

V multicentrické, otevřené, randomizované studii financované nizozemskou vládou a několika farmaceutickými společnostmi výzkumníci randomizovali 1 330 pacientů s AF ve věku ≥ 75 let (průměrný věk činil 83 let), kteří splnili validovaná kritéria pro křehkost dle skóre GFI ≥ 3 (Groningen Frailty Index), aby pokračovali v podávání VKA podle INR, nebo přešli na léčbu NOAC. Studie testovala hypotézu, podle níž by měl přechod na NOAC vést k 20–30% snížení relativního rizika pro primární kompozitní cíl složený z velkého a klinicky relevantního krvácení. Sekundární cíle zahrnovaly tromboembolické příhody. Sledování mělo trvat 12 měsíců, nicméně studie byla ukončena předčasně na základě doporučení komise pro bezpečnost a monitorování údajů (Data Safety and Monitoring Board) po předem specifikované analýze neúčinnosti poté, co bylo ve skupině s NOAC zaznamenáno 101 závažných nebo klinicky relevantních nezávažných krvácivých příhod ve srovnání s 62 příhodami ve skupině s pokračující léčbou VKA (HR 1,69; 95% CI, 1,23–2,32). Léčba NOAC nebyla podle předpokladů spojena se snížením výskytu hemoragických příhod ve srovnání s warfarinem, naopak pacienti léčení NOAC měli riziko krvácení významně zvýšené. Přitom výskyt tromboembolických příhod ze všech příčin byl v obou skupinách obdobný: investigátoři zaznamenali 16 tromboembolických příhod ve skupině NOAC oproti 13 ve skupině VKA (HR 1,26; 95% CI, 0,60–2,61).

Význam pro klinickou praxi

V registračních studiích fáze 3, srovnávající NOAC s terapií warfarinem u AF, byla terapie NOAC konzistentně spojena s nižší četností hemoragických příhod, zejména intrakraniálního krvácení. Mnoho lékařů proto předpokládá, že pacienti, kteří užívají warfarin, by mohli profitovat z „jednodušší“ léčby a nižšího rizika krvácení přechodem na NOAC. Má to jeden háček. Starší rizikoví pacienti, zejména ti křehcí, byli z uvedených studií s NOAC vyloučeni, a jak se zdá, jejich závěry na tuto podskupinu nemocných nelze aplikovat. Existuje mnoho možných vysvětlení, proč léčba NOAC u starších křehkých pacientů, kteří dosud tolerovali terapii warfarinem, zvyšuje riziko krvácení, aniž by snižovala výskyt tromboembolických komplikací. Lepší pochopení však přinesou až další specializované analýzy.

Jednou z uváděných hypotéz je, že pacientům ve skupině s warfarinem mohlo pomoci pravidelné sledování potřebné pro monitorování INR spíše než warfarin samotný. Starší a křehcí pacienti totiž často užívají několik léků, u nichž se mohou vyskytovat lékové interakce s NOAC. I když tyto léky také interagují s warfarinem, díky častém monitorování INR se tyto interakce rychle odhalí a léčba VKA se tomu přizpůsobí. Bez laboratorního sledování antikoagulačního účinku NOAK mohou tyto lékové interakce zvyšovat koncentrace těchto léků bez následné korekce dávkování.

Dalším možným vysvětlením je fakt, že NOAC se ve svém antikoagulačním působení zaměřují na velmi specifické místo v koagulační kaskádě, a proto mohou mít u různých pacientů různá rizika krvácení. U nemocného, který toleruje warfarin (nepřímo inhibuje faktory II, VII, IX, X), se tak mohou vyskytovat krvácivé příhody při přechodu na lék, jež přímo inhibuje faktor Xa (NOAC).

Na základě výsledků studie FRAIL-AF se tak zdá, že v tuto chvíli není vhodné převádět starší rizikové pacienty s AF z léčby warfarinem na NOAC, pokud terapii VKA tolerují. U každého pacienta, u kterého je zahájena léčba NOAC, je naopak vhodné pečlivé posouzení potenciálních lékových interakcí. Odborníci také v souvislosti s výsledky studie FRAIL-AF upozorňují, že je třeba se vyvarovat automatické extrapolaci závěrů randomizovaných klinických studií na populace pacientů, které v nich byly nedostatečně zastoupeny.

(red)