Rok po infarktu myokardu – ukončit DAPT, nebo neukončit?

Již dlouhodobě je známo, že podávání duální protidestičkové léčby (DAPT – dual antiplatelet therapy) po dobu 12 měsíců po prodělaném infarktu myokardu (IM) snižuje riziko úmrtí a dalších ischemických příhod o více než pětinu. Poté je tato terapie obvykle ukončována, přičemž se v posledních letech ukazuje, že to nemusí být vždy optimální řešení. Z mezinárodního registru REACH totiž mimo jiné vyplývá, že pacient pro prodělaném IM má sice nejvyšší riziko úmrtí z kardiovaskulárních (KV) příčin, vzniku opakovaného IM nebo CMP právě v prvním roce (cca 5 %), nicméně v následujících letech toto riziko neklesá k nule. Naopak lineárně narůstá, přičemž ve čtvrtém roce se kumulativní výskyt zmíněných ischemických příhod pohybuje kolem 15 % (Abtan J et al., Clin Cardiol 2016). V této souvislosti je důležité si uvědomit, že riziko vzniku komplikací po ukončení DAPT není omezeno pouze na původní infarktovou tepnu, ale i na ostatní koronární tepny, kde stenózy nebyly ošetřeny angioplastikou – v následujících osmi letech je kumulativní výskyt IM pro neošetřené tepny přibližně dvojnásobně vyšší (Varenhorst C et al., J Am Heart Assoc 2018). Výše rizika není pro všechny nemocné stejná, ale jde odhadnout podle rizikových faktorů, za které jsou považovány především věk (≥ 70 let), neprovedená revaskularizace, srdeční selhání, prodělaný IM, prodělaná CMP, diabetes nebo renální insuficience.

Výsledky DAPT po třech letech ve studii PEGASUS-TIMI 54

Prvním prospektivním klinickým hodnocením, které se zabývalo čistě tím, jak naložit s duální antiagregací rok po IM, byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie PEGASUS-TIMI 54 (Bonaca MP et al., N Engl J Med 2015). Zařazeno bylo více než 21 000 jedinců s IM v předchozích 1–3 letech před vstupem do studie, kteří byli buď starší 65 let, nebo starší 50 let s minimálně jedním rizikovým faktorem. Mezi vylučovací kritéria patřily mimo jiné ischemická CMP nebo porucha krvácení v osobní anamnéze, bypass koronárních tepen v posledních 5 letech, gastrointestinální nebo mozkové krvácení. Všichni pacienti dostávali kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a byli randomizováni k podávání tikagreloru v dávce 90 mg 2× denně, nebo 60 mg 2× denně, nebo placeba.

Výsledky ukázaly, že po 3 letech měli nemocní léčení tikagrelorem ve vyšší, respektive nižší dávce o 15 %, respektive 16 %, nižší riziko vzniku IM, CMP nebo KV úmrtí (kompozitní primární cíl) oproti placebové skupině (p = 0,008, respektive p = 0,004). Ve schopnosti redukovat jednotlivé příhody byl tikagrelor účinný ve všech hodnocených podskupinách. V obou ramenech s DAPT pak byl zaznamenán zhruba 2,5násobně vyšší výskyt velkých krvácení (2,6 %, respektive 2,3 %, pro tikagrelor 90 mg, respektive 60 mg, vs. 1,06 % pro placebo), zásadní však je, že incidence život ohrožujících nebo intrakraniálních krvácení byla ve všech třech ramenech srovnatelná (0,63 %, respektive 0,71 %, respektive 0,60 %). Uvedená data se odrazila i v čistém klinickém benefitu pro pacienta, kdy nevratná poškození, za která jsou považována KV úmrtí, IM, CMP, intrakraniální a fatální krvácení, snižuje tikagrelor v dávce 60 mg 2× denně statisticky významně o 14 % (p = 0,016).

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury (EMA) pak schválil evropskou indikaci (EU label) s doporučením, aby po iniciální roční léčbě tikagrelorem 90 mg u pacientů s akutním koronárním syndromem bylo, pokud možno, pokračováno bez přerušení v terapii tikagrelorem 60 mg. Důvodem je příznivé ovlivnění nejen kompozitního cíle KV úmrtí, IM a CMP, ale také snížení KV úmrtí o 29 % (p = 0,0041) a mortality ze všech příčin o 20 % (p = 0,0183), jak vyplývá z práce Dellborga M et al. (Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019).

Co přinesla studie COMPASS?

Zajímavá data o DAPT přinesla také randomizovaná studie COMPASS (Connolly SJ et al., Lancet 2018), která se však netýkala pouze jedinců s IM, ale obecně pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Randomizováni byli k podávání ASA, nebo rivaroxabanu v dávce 5 mg 2× denně, nebo kombinace ASA + rivaroxaban v dávce 2,5 mg 2× denně. Ukázalo se, obdobně jako u některých jiných antikoagulancií, že monoterapie rivaroxabanem ve srovnání s ASA významně zvyšovala riziko krvácení a nevýznamně snižovala riziko ischemických příhod. Nicméně kombinační terapie prokázala vysokou efektivitu v redukci kompozitního ukazatele IM, CMP a KV úmrtí, konkrétně o 26 % (HR 0,74; p < 0,0001), dále celkové mortality o 23 % (p = 0,0012) a CMP o 44 % (p < 0,0001). K signifikantnímu snížení rizika opakovaného IM sice nedošlo (HR 0,85; p = 0,15), nicméně většina nemocných byla zařazena až přibližně 7 let po IM. Pouze cca 5 % bylo po časně prodělaném IM (do dvou let), přičemž u těchto nemocných došlo při podávání ASA spolu s nízkou dávkou rivaroxabanu k podobné redukci ischemických příhod jako v celém souboru (HR 0,7).

Dlouhodobá léčba ASA spolu s klopidogrelem nebo prasugrelem?

Pro pacienty s ICHS po IM může mít přínos i dlouhodobá léčba ASA spolu s klopidogrelem, jak naznačila studie CHARISMA (Bhatt DL et al., J Am Coll Cardiol 2007). Prokázáno bylo, že podávání této kombinace vedlo ve srovnání se samotnou terapií ASA k redukci výskytu kompozitního ukazatele KV úmrtí, IM nebo CMP o 23 % (p = 0,031). Pokud však nemocní s manifestní ICHS neprodělali IM, duální antiagregace s klopidogrelem jim žádný benefit neposkytla.

Efekt klopidogrelu a taktéž prasugrelu byl sledován i v randomizované studii DAPT Study (Mauri L et al., N Engl J Med 2014), a to u pacientů po primární koronární angioplastice (PCI). Prvních 12 měsíců dostávali všichni ASA + klopidogrel, nebo ASA + prasugrel, a poté byli randomizováni buď k pokračování v podané kombinaci, nebo k monoterapii ASA. Z výsledků vyplynulo, že z DAPT profitovali pouze jedinci, u kterých byla provedena PCI pomocí lékových stentů první generace, které samy o sobě nesou vysoké riziko trombotických příhod. U této skupiny pacientů došlo k redukci dalších závažných KV příhod o 29 % (mj. snížení rizika IM o 53 %) a trombózy stentu o 69 %, mortalita však byla vyšší o 36 % a riziko krvácení o 61 %. Ve skupině nemocných, kteří absolvovali PCI s využitím lékových stentů modernějších, druhé generace, byl však přínos DAPT z hlediska závažných KV příhod výrazně nižší (HR 0,89), ačkoli redukce výskytu IM byla statisticky významná (o 37 %), a naopak se zvýšilo riziko úmrtí (o 80 %) i krvácení (o 79 %). To znamená, že u jedinců léčených stenty druhé generace nemá DAPT po 12 měsících další smysl, pokud nemocný neprodělal IM.

Nadějná data pro dlouhodobou DAPT mají tikagrelor a rivaroxaban

Lze tedy shrnout, že u pacientů rok po IM nepřerušená dlouhodobě podávaná DAPT významně snižuje riziko dalších ischemických příhod. Prospektivní data jsou k dispozici pro tikagrelor v dávce 60 mg 2× denně, velmi nadějná data pak pro rivaroxaban v dávce 2,5 mg 2× denně.

Podle guidelines ESC 2019 má být DAPT zvážena pro dlouhodobou sekundární prevenci u nemocných s vysokým rizikem ischemických příhod a může být zvážena u nemocných s rizikem středně vysokým, v každém případě však pacienti nesmějí být ve vysokém riziku krvácení (intrakraniální krvácení nebo ischemická CMP v anamnéze, intrakraniální patologie s rizikem krvácení, nedávné gastrointestinální krvácení, anémie, jaterní selhání, významná koagulopatie nebo krvácivá diatéza, vysoký věk nebo stařecká křehkost, těžké renální selhání).

Redakčně zpracováno s laskavým souhlasem MUDr. Ivo Varvařovského, Ph.D., z Kardiologického centra Agel v Pardubicích, na základě jeho sdělení, které přednesl na XXVIII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti 2020.