Univerzální léčba podle guidelines? Ne u atopické dermatitidy

AD představuje zánětlivé kožní onemocnění s velmi heterogenními projevy. Diagnóza je klinická a léčba bohužel velmi často univerzální ve stylu „one-size-fits-all“, kdy se její typ liší pouze v závislosti na intenzitě symptomů. Přestože tento přístup v současné době podporují i guidelines, není zcela správný. AD a její reakce na léčbu se mohou lišit v závislosti na věku, rase, morfologii a genetické výbavě pacienta (Bieber T et al., J Allergy Clin Immunol 2017;139:S58–S64; Mastraftsi S et al., J Clin Med 2022;11:4639). Bez pochopení a přijetí tohoto faktu nelze zajistit personalizovanou léčbu ani zlepšení jejích výsledků.

AD se může rozvinout i u pacientů starších 60 let

Existuje více způsobů, jak subtypy/fenotypy AD kategorizovat, ve většině případů je však zásadní posoudit věk, kdy se projevily první potíže. Follow-upové studie a retrospektivní analýzy identifikovaly nejméně šest různých typů AD dle věku rozvoje. U 60–80 % nemocných dochází k vypuknutí AD velmi brzy, již v kojeneckém věku; u části z nich však dojde během prvních let života k remisi. Rozvoj ve vyšších věkových kategoriích je méně častý. Asi 10 % pacientů s AD zaznamená první projevy nemoci po šestém roku věku. V adolescenci je to méně než 10 %, v dospělosti AD vzniká u 20 % pacientů. AD se však v některých případech může rozvinout i u pacientů nad 60 let – a to bez jakýchkoliv známých atopických projevů v anamnéze.

S projevy AD souvisí T-buněčná imunita, jejíž zrání probíhá roky. Studie, v níž byly odebrány vzorky krve 39 dětem, 21 adolescentům a 43 dospělým s mírnými až středně závažnými projevy AD, ukázala na schopnost některých krevních biomarkerů odlišit různé endotypy AD závislé na věku pacienta. K posuzování krevních vzorků byla použita flow-cytometrie a byla stanovována hladina IL-9, IL-13, IL-17, IL-22, IFN-gamma v T-lymfocytech – konkrétně CD41/CD81 pozitivních buňkách – pacientů s AD ve srovnání se zdravými kontrolami. Tato práce ukázala, že i když hladiny posuzovaných cytokinů narůstají s věkem i u zdravých kontrol, nikdy nedosáhnou takových hodnot jako u nemocných s AD. Jako velmi důležitý se ukázal IL-13, který byl zvýšen u všech pacientů s AD bez ohledu na věk. Naproti tomu IL-22 bývá při AD zvýšen pouze u dospělých a u dětských pacientů jsou jeho hodnoty normální (Czarnowicki T et al., J Allergy Clin Immunol 2020;145:215–228). Z těchto zjištění je zřejmé, že terapie AD cílená na IL-13 je smysluplná u všech věkových kategorií, ale léčiva cílící na IL-22 se hodí pouze pro dospělé pacienty.

V mladším věku jsou projevy AD závažnější

V závislosti na věku se typicky liší i klinický fenotyp, jak ukázala prospektivní studie, do níž bylo zapojeno 380 nemocných s AD, z toho 23 dětí, 176 adolescentů a 181 dospělých. Podle této práce je zřejmé, že mladší pacienti se typicky potýkají s více příznaky AD než starší jedinci. U nemocných mladších 18 let se například více než v 50 % případů objevuje postižení kůže krku, rukou, kubitálních jamek, kolen a nohou od kotníků níže. Po dosažení 18. roku jsou o něco méně časté projevy na dolních končetinách, ve více než 50 % přetrvávají na krku, v kubitách a na hřbetech rukou. Po 39. roku lze nalézt u více než poloviny nemocných projevy na krku a hřbetech rukou, postižení ostatních popsaných částí těla se vyskytuje u 25–49,9 % nemocných. Projevy AD v oblasti genitálu se objevují zhruba u 20 % nemocných dětí, adolescentů i dospělých (Chatrath S, Silverberg JI, JAAD Int 2022 Oct 10;11:1–7).

Klinický fenotyp je ovlivněn i rasou pacienta, která pochopitelně znamená odlišnou genetickou výbavu. U nemocných bílé pleti bývá popisována výrazná imunitní polarizace Th2 a Th22, o něco méně Th1 a ještě méně Th17, u pacientů asijského původu je mnohem výraznější imunitní polarizace Th22 a Th17 a oproti bělochům méně výrazná polarizace Th1. U nemocných tmavé pleti lze pozorovat polarizaci Th2 a o něco méně Th22, polarizace Th17 a Th1 ale chybí. Z hlediska možností cílené terapie jsou tak rozdíly poměrně jasné. Zatímco u pacientů bílé i tmavé pleti je smysluplné cílit hlavně na Th2 a Th22, pro nemocné asijského původu se hodí použití léčiv cílících na široké spektrum cytokinů – například inhibicí JAK kinázy.

Subtypy AD lze popsat i v závislosti na morfologii projevů. Prezentace AD může být „klasická“ – s difúzním erytémem, exkoriacemi a lichenifikací, AD se však může projevit i numulárními lézemi, které mohou být nezkušeným okem zaměněny za jiné kožní onemocnění. Dalším možným subtypem je papulárně/folikulární AD typická u pacientů s tmavší pletí nebo lichenifikovaná AD, taktéž často se vyskytující u nemocných s tmavými odstíny kůže. Poslední jmenovaná forma bývá často zaměněna za projevy psoriázy. Velmi obtěžující mohou být léze typu prurigo nodularis, které jsou také formou AD, a také dyshidrotická AD též nazývaná pompholyx. AD se může projevit i erytrodermií. U celé řady popsaných subtypů AD je problém s nomenklaturou. Různé morfologické projevy AD mohou vést k různému kódování dle MKN-10 – epidemiologická data o výskytu chorob tak mohou být značně zkreslena.

Atypické projevy AD vedou k poddiagnostikování

Různé endotypy AD lze popsat i z hlediska topografie projevů. Typicky se léze objevují na flexorových částech končetin, mohou se ale vyskytovat i na dlaních a ploskách nohou, hlavě a krku, na tváři či v oblasti kštice, popřípadě na velmi senzitivních oblastech, jako jsou víčka, bradavky nebo rty. Je třeba myslet také na to, že u pacientů s tmavšími odstíny pleti nemusí být u AD tolik výrazný erytém – to vede k riziku poddiagnostikování, protože atypické symptomy unikají skórovacím systémům.

AD je v drtivé většině případů (asi 80 %) „extrinsic“ – spojená s imunopatologickou reakcí I. typu, s vysokým IgE, eozinofilií a historií atopie v osobní a rodinné anamnéze. V tomto případě bývá popisována porucha bariérové funkce kůže, mutace filaggrinu (FLG) a Th2 dominance. Tato forma AD se rozvíjí v nižším věku.

Naproti tomu vzácnější (20 %) „intrinsic“ AD vzniká typicky později, vyznačuje se normální hladinou IgE a normální bariérovou funkcí kůže. Častěji se vyskytuje u žen, které navíc nemají v osobní ani rodinné anamnéze atopii. Velmi často vzniká po kontaktní senzitizaci na různé kovy. Dominují Th1 T-lymfocyty. O obou popsaných subtypech AD je vhodné přemýšlet spíše jako o spektru, protože celá řada pacientů nespadá úplně přesně ani do jedné ze skupin.

Mají v diagnostice AD své místo biomarkery? Přestože v současné době ještě nejsou používány, celá řada lékařů v nich vidí budoucnost – tedy skutečně personalizovanou medicínu, která je pro pacienta bezpečnější, efektivnější a také ve výsledku méně drahá. Mnoho moderních léčiv, která již pronikají do klinické praxe, cílí na konkrétní molekuly, které by právě bylo možné jako jistou formu biomarkerů využít.

Pomocí biomarkerů k personalizované medicíně

Na biomarkery byla zaměřena i práce původem z Nizozemska, která zkoumala vzorky séra 146 pacientů s těžkou AD. V těchto vzorcích byl posuzován panel 143 biomarkerů pomocí technologie Luminex. Ve studii byly identifikovány čtyři biomarkerové clustery, z nichž tři byly porovnatelné s již dříve popsanými clustery – novinku tedy představuje zejména ten čtvrtý. To, zda pacient spadá do daného clusteru, by dle výsledků práce mělo být možné predikovat pomocí modelu pracujícího s hodnotami 10 sérových biomarkerů (Bakker DS et al., J Allergy Clin Immunol 2021;147:189–198).

Stejní autoři se v jiné studii věnovali pediatrické populaci s AD. V této práci byly zkoumány vzorky séra 240 dětí (ve věku 0–17 let) s AD, v nichž byly měřeny pomocí technologie Luminex hodnoty 145 biomarkerů. I zde byly identifikovány čtyři biomarkerové clustery, z nichž jeden byl velmi podobný dříve identifikovaným clusterům u dospělých (Bakker DS et al., J Allergy Clin Immunol 2022;149:125–134).

Stratifikace pacientů do jednotlivých endotypů AD dle biomarkerů může významně pomoci predikovat perzistenci choroby a odpověď na cílenou terapii. Některé biomarkery by navíc mohly předpovídat rozvoj komorbidit spojených s AD, jako je například astma, alergická rinokonjunktivitida, virové infekce kůže nebo alergie na potraviny. Systematická review 56 článků posuzovala celkem 146 možných biomarkerů. Jako nejdůležitější se jeví mutace filaggrinu a alergen-specifický IgE, ale stále chybějí dostatečně velké a kvalitní studie, které by jejich význam potvrdily (Broderick C et al., Allergy;2023:78:84–120).

AD je velmi heterogenní onemocnění a existuje celá řada faktorů, pomocí nichž lze rozdělit do různých subtypů, vyžadujících další prozkoumání. Pochopení fenotypů AD závisejících na věku, rase či biomarkerech umožní stanovení prognózy a individualizaci léčebných postupů.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu EADV konaném 11.–14. 10. 2023 v Berlíně přednesla:
Dr. Melinda Gooderham, SKiN Centre for Dermatology, Peterborough, Kanada