Co byste měli vědět o nežádoucích účincích GLP-1 agonistů?

Již téměř dvě dekády jsou pro terapii diabetu k dispozici léky využívající účinku inkretinových hormonů, hlavně peptidu podobného glukagonu (GLP-1 – glukagon-like peptide-1) a inzulinotropního polypeptidu závislého na glukóze (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptid). V poslední době jsou agonisté receptoru pro GLP-1 (popřípadě i GIP ve formě twinkretinu) využíváni ve vyšších dávkách také pro regulaci hmotnosti, neboť omezují chuť k jídlu a zpomalují vyprazdňování žaludku. Bezpochyby tak vzbuzují obrovský zájem a kromě účinných antidiabetik představují i novou éru v terapii obezity.

„Je zřejmé, že pokud jsou agonisty GLP-1 léčeny miliony lidí po celém světě, u velkého počtu z nich se objeví i relativně vzácné nežádoucí účinky,“ řekla pro JAMA Medical News & Perspectives Susan Z. Yanovski, MD, z amerického National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases v Bethesda. Ačkoli je výskyt těchto obtíží nízký, pacienti by o nich podle ní měli vědět. Zároveň však zdůrazňuje, že pro mnoho nemocných s obezitou, kteří mají související komorbidity, výhody inkretinů pravděpodobně převažují nad riziky. Jak S. Yanovski dále poznamenala, většina nežádoucích účinků, asociovaných s terapií agonisty GLP-1, se týká gastrointestinálního traktu. Kromě běžných obtíží, jako jsou nauzea, zvracení, zácpa či průjem, si však v poslední době pozornost získávají právě vzácnější a závažnější komplikace.

Analýza odhalila i novější gastrointestinální nežádoucí účinky

Nedávno zveřejněná retrospektivní analýza (Sodhi M et al., JAMA 2023) se zaměřila na více než 4 000 pacientů s obezitou, kteří byli léčeni agonisty GLP-1 (semaglutidem a liraglutidem), nebo naltrexonem/bupropionem. Z výsledků vyplynulo, že skupina léčená inkretiny měla 9násobné riziko vzniku pankreatitidy, 4násobné riziko vzniku střevní obstrukce a více než 3násobné riziko vzniku gastroparézy ve srovnání s naltrexonem/bupropionem. Absolutní rizika však byla nízká a činila ≤ 1 % za rok používání agonistů GLP-1. Semaglutid a liraglutid přitom nebyly spojeny s onemocněním žlučových cest. Jak uvedl jeden z autorů studie, Dr. Mahyar Etminan z University of British Columbia ve Vancouveru, akutní pankreatitida a akutní onemocnění žlučníku patří mezi známé nežádoucí účinky semaglutidu a liraglutidu, nicméně gastroparéza a střevní obstrukce jsou „docela neobvyklé“. Tato zjištění podle něj podporují informace z některých kazuistik nebo příspěvků na sociálních sítích zveřejněných osobami, které užívají inkretiny pro hubnutí.

Obavy anesteziologů vedly k novým doporučením

Žaludeční obtíže – a nečekané zvracení – upoutaly pozornost také anesteziologů, přičemž American Society of Anesthesiologists (ASA) v červnu 2023 vydala nová doporučení pro ukončení terapie agonisty GLP-1 před plánovaným chirurgickým zákrokem. Důvodem byly bezpečnostní obavy ze zvracení během narkózy. V odborných časopisech se totiž na jaře 2023 objevily zprávy o pacientech užívajících inkretiny, u kterých došlo při anestezii k regurgitaci nebo aspiraci žaludečního obsahu, přestože někteří z nich hladověli. Aktualizovaná guidelines proto doporučují, aby inkretiny, které jsou podávány denně, byly vysazeny v den plánované operace, a inkretiny, které jsou podávány jednou týdně, byly vysazeny 7 dní před výkonem. Dva faktory, jako jsou opožděné vyprazdňování žaludku a snížená pohyblivost gastrointestinálního traktu, by podle prof. Girishe P. Joshiho z University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu, který se podílel na tvorbě zmíněných guidelines, mohly být vysvětlením, proč nemocní užívající agonisty GLP-1 mají uvedené problémy. Během prvních 3–5 měsíců terapie inkretiny mohou podle něj pacienti zaznamenat výraznější zpoždění při vyprazdňování žaludku, což by mohlo zvýšit pravděpodobnost, že v den operace zůstane jejich žaludek zaplněn i navzdory hladovění.

Riziko sarkopenie i snížení kostní denzity?

Co se týče dalších potenciálně dlouhodobých nežádoucích účinků při užívání inkretinů (konkrétně semaglutidu) ke snížení hmotnosti, podle Dr. Davida Scotta z melbournské Deakin University v Austrálii je třeba si uvědomit, že spolu s tukovou tkání dochází rovněž k odbourávání svalové hmoty, která je důležitá pro metabolické funkce nejen při cvičení, ale i v klidu. „Ukazuje se, že pacienti sice mají nižší hmotnost, zároveň však mají vyšší procento tělesného tuku. Paradoxně jsou lehčí, ale tlustší,“ konstatuje D. Scott s tím, že po vysazení léčby mnoho lidí znovu přibere na váze právě ve formě tuku. Zmírnit svalovou ztrátu lze podle něj dvěma způsoby – vysoce intenzivním odporovým tréninkem a stravou bohatou na bílkoviny.

Související obavou při dlouhodobém podávání agonistů GLP-1 pak může být zvýšené riziko sarkopenie, při které ubývají zejména rychlá svalová vlákna II. typu. „Někdo to bez obalu nazývá ‚svalovým selháním‘, které je vlastně podobné selhání srdečnímu, kdy srdeční funkce postupně klesá a zkracuje se dožití,“ dodává D. Scott a zdůrazňuje, že ochabování svalů může mít negativní vliv i na kosterní tkáň. „Aby kosti zůstaly silné, potřebují mechanickou svalovou zátěž, nicméně ochablé svaly vyvíjejí jen slabou sílu. Kromě toho je známo, že 10% úbytek původní tělesné hmotnosti je spojen s přibližně 2% snížením hustoty kostní tkáně. I když se to nezdá moc, je to spojeno s asi 16% nárůstem rizika fraktury kyčle,“ upozorňuje D. Scott. Proto může být vhodné před podáním agonistů GLP-1 provést denzitometrické vyšetření skeletu.

Postupná titrace minimalizuje gastrointestinální potíže

Jak poznamenala S. Yanovski, běžné gastrointestinální nežádoucí účinky agonistů GLP-1 jsou obvykle mírné až středně závažné a zpravidla se postupem času zmírňují. Doporučeno je zahájit léčbu nízkými dávkami a pomalu je titrovat k plným dávkám (což může trvat několik měsíců), aby se možné obtíže zažívacího traktu minimalizovaly. V této souvislosti je vhodné připomenout, že v lednu 2023 byla publikována klinická doporučení pro management léčby gastrointestinálních nežádoucích účinků u pacientů léčených agonisty GLP-1 (Gorgojo-Martínez JJ et al., J Clin Med 2023). Obsahují mimo jiné informace o tom, jak dosáhnout udržovací dávky a jak postupovat, pokud se obtíže zažívacího traktu rozvinou během eskalace dávky. Uvedeny jsou také konkrétní pokyny, jak se vyhnout či minimalizovat příznaky nevolnosti, zvracení, průjmu a zácpy. Přinášíme Vám souhrn těch nejdůležitějších doporučení.

Obecná doporučení:

* Zlepšit stravovací návyky – jíst pomalu, menší porce a pouze při pocitu hladu; vyhnout se ležení po jídle; při pocitu plnosti přestat jíst; zvýšit frekvenci jídla; vyhnout se pití pomocí brčka; jíst nerušeně a vychutnávat si jídlo; nebýt po jídle příliš aktivní; vyhnout se jídlu před spaním.

* Volit snadno stravitelné potraviny a nízkotučné diety; zvýšit příjem tekutin po malých doušcích, zejména čistých, čerstvých nápojů; konzumovat zdravé jídlo s obsahem vody (polévky, tekutý jogurt, želatinu a další); vyhýbat se sladkým a kořeněným jídlům, dresinkům, konzervám apod.

* Zlepšit životní styl – pobývat na čerstvém vzduchu a lehce si zacvičit; vést si jídelní deník, který může pomoci identifikovat nevhodné potraviny nebo načasování jídla.

Další doporučení pro pacienty s nauzeou:

* Jíst potraviny zmírňující příznaky nevolnosti, jako jsou krekry, jablka, máta či zázvor (včetně nápojů), pokud od poslední dávky agonisty GLP-1 uplynulo 30 minut.

* Vyhnout se silným pachům.

Další doporučení pro pacienty se zvracením:

* Zajistit dostatečnou hydrataci.

* Jíst menší množství jídla v častějších dávkách.

Další doporučení pro pacienty s průjmem:

* Zajistit dostatečnou hydrataci.

* Vyhnout se izotonickým nápojům, mléčným výrobkům, laxativním šťávám nebo jídlům, kávě, alkoholickým nápojům, soft drinkům, velmi studeným nebo velmi teplým jídlům, výrobkům s obsahem sladidel, včetně cukrovinek a žvýkaček.

* Vyhnout se nebo dočasně snížit příjem potravin s vysokým obsahem vlákniny.

* Jíst kuřecí vývar, rýži, mrkev, velmi zralé ovoce bez slupky.

Další doporučení pro pacienty se zácpou:

* Zajistit přiměřené množství vlákniny ve stravě.

* Zvýšit fyzickou aktivitu.

* Pít velké množství vody (nebo jiných tekutin bez cukru).

Doporučení pro zdravotnické profesionály:

* Obecně je vhodné začít s dávkováním agonistů GLP-1 rozvážně – pro začátek by měla být použita nejnižší dávka.

* Důležité je poučit pacienty o dodržování léčebného plánu a dietních opatření.

* Pokud se gastrointestinální potíže objeví během fáze eskalace dávky, lze upravit léčbu následovně:

— prodloužit dobu trvání fáze eskalace dávky (další 2–4 týdny s předchozí dávkou nebo dočasné pozastavení),

— vyhnout se eskalaci dávky, dokud obtíže přetrvávají,

— pokud se při přechodu na vyšší dávku objeví gastrointestinální nežádoucí účinky, vrátit se na nižší dávku a setrvat u ní několik dní; poté dávku postupně zvyšovat,

— v případě přetrvávajících obtíží nastavit udržovací léčbu s nižší dávkou, než je maximální doporučená,

—  až do vymizení nežádoucích účinků dočasně přerušit léčbu, poté ji obnovit.

* Pokud gastrointestinální potíže přetrvávají během fáze eskalace dávky nebo se objeví během udržovací fáze, lze učinit dodatečná opatření:

— provést diferenciální diagnostiku k vyloučení základních stavů způsobujících gastrointestinální symptomy,

— ujistit se, že pacient chápe a dodržuje doporučení týkající se dietních návyků,

— zahájit symptomatickou léčbu zaměřenou na konkrétní gastrointestinální obtíže:

    – nauzea: antiemetika, prokinetika,

    – zvracení: hydratace, antiemetika, prokinetika,

    – průjem: probiotika, antidiaroika, zvážit snížení dávky metforminu,

    – zácpa: změkčovadla stolice, zvážit snížení dávky inkretinu,

— zvážit přechod na jiný inkretin nebo jinou formu podávání.

(red)