Jak moc se změní postavení bazálního inzulinu v léčbě DM2?

Změní přibývající data o výrazných neglykemických účincích inhibitorů SGLT2, agonistů GLP-1 a dalších nových antidiabetik postavení a význam inzulinu v léčbě diabetiků 2. typu?

Kteří pacienti budou navzdory novým farmakologickým možnostem i nadále profitovat z podání bazálního inzulinu?

Zavedení nových antidiabetik, nové technologické možnosti a nová data z klinických studií v průběhu posledních let výrazně mění možnosti léčby, cíle a prognózy pacientů s diabetem mellitem 2. typu.

V naší praxi již převažuje individualizace léčby a především komplexní péče o pacienta – nastavujeme individuální cíle v terapii hypertenze, dyslipidemií, v prevenci v kardiovaskulární oblasti, v nefrologických aspektech či oftalmologické péči. V naší ambulanci je již nedílnou součástí péče o diabetické pacienty také angiologické vyšetření, které nám včas identifikuje pacienty vyžadující intenzivnější hypolipidemickou terapii či intravaskulární intervenci.

Dříve bylo vcelku časné vyčerpání možností PAD a následoval přechod na inzulinoterapii v kombinaci s PAD (metformin) nebo pouze inzulin.

Zavedení inhibitorů DPP-4 a přidávání bazálního inzulinu do léčby s PAD odstartovalo v podstatě novou, moderní léčbu diabetu. Nastupují nové léky ze skupiny inhibitorů SGLT2, agonistů GLP-1. Klinické studie s uvedenými skupinami antidiabetik však vykazují něco nového, co jsme u předchozích generací léčiv užívaných v diabetologii nezaznamenali – významné kardiovaskulární a renoprotektivní účinky. Takže nyní při léčbě pacienta s diabetem můžeme správnou volbou příznivě působit v několika etážích.

Z uvedeného souhrnu by se zdálo, že u diabetiků 2. typu nebude inzulinoterapie do budoucna téměř nutná.

Musíme si však uvědomit, že léčiva užívaná v léčbě pacientů s DM 2. typu mají i svá omezení a kontraindikace, ze kterých je nutné vycházet při volbě léčebné strategie. U nemocných s renální insuficiencí vycházíme z hodnot renálních funkcí (GF) a včas volíme kombinaci s bazálním inzulinem k dosažení stanoveného cíle kompenzace. Vždy se snažíme individualizovat léčebnou strategii s ohledem na daného pacienta a jeho komorbidity a jeho profit z léčby. Upřednostňujeme včasné zavedení bazálního inzulinu do léčby tam, kde nedosahujeme dostatečných parametrů kompenzace. U některých nemocných volíme přidání bazálního inzulinu jako léku druhé volby většinou k metforminu s ohledem na jejich komorbidity, nebo jde o pacienty s diabetem typu LADA.

Jak moc nová antidiabetika typu agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 změní postavení inzulinu v léčbě diabetu 2. typu?

Myslím, že otázka není správně položena. U slovesa mi přebývá „z“. Minimálně v mém případě i u kolegů, s nimiž se pravidelně potkávám na seminářích a kongresech, už několik let agonisté GLP-1 a inhibitory SGLT2 léčbu inzulinem nebo alespoň její intenzifikaci výrazně oddalují.  

Dovolte mi vrátit se teď o 15 let zpátky a trochu vám poodhalit, jak se mé uvažování o léčbě diabetu 2. typu vyvíjelo. Když tehdy metformin s derivátem sulfonylurey na kompenzaci diabetu nestačily, neviděla jsem v podání inzulinu celkem žádný problém. Pacienta jsem vybavila glukometrem a on mi pak v notýsku přinesl pečlivě zapsaná měření. Glukometr tehdy většinou diabetici sebou do ordinace nenosili, a pokud ho přinesli, nebavilo mne si v glukometru dlouze a podrobně „listovat“. Toužila jsem proto po něčem názornějším a nechala si do počítače nainstalovat Diabass. Viděla jsem v něm hlavně velký potenciál pro edukaci pacientů, ale možná ještě víc než pacientům nastavoval zrcadlo mně a mému pohledu na bezpečnost léčby diabetika 2. typu. Pravda, mnozí diabetici se zdráhali glukometr na kontroly nosit a některým trvalo mnoho měsíců až let, než pochopili, že je nechci peskovat za jejich hříchy, ale nastavit léčbu šitou jim na míru. Někteří měli svědomí velmi černé, protože krásné hodnoty v notýsku se v glukometru nenacházely.

Pak přišla možnost monitorace a moje pokora před léčbou inzulinem se dále prohloubila. I pacienti, kteří sebejistě tvrdili, že žádné hypoglykemie nemají a blížící se hypoglykemii včas poznají, hypoglykemie měli, jen je nevnímali. A to nemluvím o vysoké variabilitě!

Jakmile se objevila analoga GLP-1, začala jsem experimentovat. Téměř všem pacientům léčeným intenzifikovaným inzulinovým režimem jsem nabrala C-peptid. Opět mě to jen přesvědčilo o tom, že pacienti nestonají podle učebnic. U několika fenotypicky jasných „jedniček“ laboratoř naměřila normální hodnotu, a naopak několik jasných „dvojek“ mělo hodnotu velmi nízkou. Všem, kteří měli vlastní inzulin alespoň na dolní hranici normy, jsem nabídla možnost převodu na bazální inzulin s analogem GLP-1 s upozorněním, že jim možná nebude dobře od žaludku a že to možná nevyjde. Téměř nikdo neodmítl a téměř u všech to vyšlo. Pacienti byli šťastní, že jim stačí jedna injekce za den a že se jim uvolnil režim, a já, že mají lepší kompenzaci jak co do průměrné glykemie, tak hlavně co do variability, a jejich léčba je tedy výrazně bezpečnější. S údivem jsem zjistila, že to funguje i u diabetiků, kteří na intenzifikovaném režimu byli dlouhá léta.

Dnes, dříve než diabetikovi 2. typu předepíšu inzulin, zvažuji všechny možnosti neinzulinové léčby, a pokud ani s analogy GLP-1 nebo inhibitory SGLT2 slušné kompenzace nedosáhneme, přidávám bazální inzulin. Intenzifikovaný režim považuji za opravdu krajní řešení, když vše ostatní selže. Těším se, že s příchodem vyšších sil inkretinů a s příchodem duálních agonistů, které budou současně i velmi účinnými antiobezitiky, bude léčba diabetiků 2. typu úspěšnější a bezpečnější než nyní a nutnosti podávat inzulin bude ubývat.

Jak moc nová antidiabetika typu agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 změní postavení inzulinu v léčbě diabetu 2. typu?

Domnívám se, že inzulin má v terapii pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) nezastupitelnou roli. Kombinace inzulinu s novými antidiabetiky typu agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 jsou terapeuticky výhodné, efektní, a to i všechny dohromady, i když tuto léčbu nelze celou hradit ze zdravotního pojištění (ze zdravotního pojištění lze hradit kombinaci inzulinu s inhibitory SGLT2 nebo inzulinu s agonisty GLP-1); lze ale jeden z léků napsat na úhradu pacienta. U diabetiků 2. typu s vyhasínající sekrecí endogenního inzulinu je léčba inzulinem i kauzálně podložená, u obézních pacientů se zachovalou sekrecí je často nutné přistoupit k léčbě inzulinem z důvodu neuspokojivé kompenzace, ale vždy se snažím kombinovat s agonistou GLP-1 nebo inhibitorem SGLT2. Paradigmata léčby pacientů s diabetem 2. typu se v České republice upravují dle guidelines ADA a EASD aktuálně. Již několik let rezonuje v diabetologických kruzích například otázka léku první volby – proč metformin? Je to kvůli tradici, zkušenostem, na základě dat z evidence-based medicine, či ceny?

Kteří pacienti budou navzdory novým farmakologickým možnostem i nadále profitovat z podání bazálního inzulinu?

Myslím si, že pacienti s DM2, pokud se budou chovat nadále stejně, což lze předpokládat. Z toho plyne, že jistě budou profitovat z aplikace bazálního inzulinu a ten bude mít a má dosud nezastupitelnou roli, protože diabetes mellitus 2. typu se vyznačuje progresivním charakterem. Vzhledem k počtu obézních pacientů v naší populaci i mezi diabetiky lze nové léky využít jako antiobezitika i antidiabetika dle platných pravidel. Samozřejmě pokud se pacientům podaří redukovat tělesnou hmotnost, mohou se i sekundárně zlepšit parametry kompenzace diabetu.

Jak moc nová antidiabetika změní postavení inzulinu v léčbě diabetu 2. typu?

Mám ráda preventivní medicínu a přála bych si, abychom všichni lékaři, ale i plátci pojištění apelovali na zdravý životní styl, pohybovou aktivitu od útlého dětství, abychom snížili počet obézních lidí a nově manifestovaných diabetiků v tomto státě. Proto velmi souhlasím s projektem CarDia a přeji zakladatelům hodně úspěchů.

Pokud bych se měla vyjádřit k tirzepatidu, tak vím, že probíhá SURPASS v III. fázi, že jde o duálního agonistu receptorů pro GLP-1 a GIP – na glukóze závislý inzulinotropní polypeptid. Lék má delší biologický poločas, měl by se asi podávat jednou týdně subkutánně a byl by indikován diabetikům 2. typu k metforminu. Podle výsledků studie by měl být účinnější na pokles glykemií, HbA1c a tělesné hmotnosti proti placebu, DPP-4, dulaglutidu a semaglutidu v našich obvyklých dávkách, i když v Evropě se aplikují vyšší dávky dulaglutidu a semaglutidu. Píše se také ale i o větším výskytu nežádoucích gastrointestinálních účinků, plánuje se tento lék použít jako samostatné antiobezitikum, ve studii se také zkoušel s inzulinem. Takže uvidíme a rádi vyzkoušíme.

Semaglutid máme již všichni vyzkoušený a jsem velmi ráda, že mohu tento lék pacientům předepisovat. Velmi mi vadí omezení předpisu na BMI nad 35 kg/m2. Z Ozempicu profitují všichni obézní až do vysokého věku, postupná titrace omezila nežádoucí účinky, pacienti profitují z pocitu snížené chuti k jídlu, ze zvýšeného pocitu sytosti, snižuje se u nich energetický příjem, redukují hmotnost, klesá jim HbA1c, ale i objem pasu a zlepšuje se jejich lipidový profil. Pacientům tím prodlužujeme kvalitní život a oddalujeme KV komplikace. Sama Ozempic doporučuji i obézním nemocným bez diabetu. Rybelsus, perorální semaglutid, je úžasný přípravek, ovšem limitujícím faktorem pro jeho indikaci našim pacientům jsou preskripční omezení a cena. Zkouším ho podávat i jako čisté antiobezitikum. Přidávám jej k inzulinu, přičemž se předpokládá, že by se při jeho užívání měly dávky inzulinu redukovat a snižovat tak riziko hypoglykemií. Perorální semaglutid je inzulin šetřící lék, velmi účinný, který umožňuje individualizovat léčbu diabetiků 2. typu, hlavně již těch s koronární aterosklerózou či ve vysokém KV riziku.

Inhibitory SGLT2 představují moderní skupinu léčiv, která neřeší jen glykoregulaci, indikující lékař ovlivňuje předpisem léku prognózu nemocného z hlediska jeho KV rizika a onemocnění ledvin. Česká populace stárne, mortalita diabetiků a nediabetiků se vyrovnává, protože kardiologové efektivně řeší akutní problematiku, a v diabetologické praxi přibývá nemocných s chronickým srdečním a renálním onemocněním. Při běžném podání inhibitorů SGLT2 zatím relativně zdravým diabetikům 2. typu, v kombinaci s metforminem a dodržením hladiny HbA1c, se asi v 10–15 % setkávám s častějším močením, které je pro nemocné důvodem odmítnutí léčby. Časté jsou také balanitidy a infekce močových cest, a to i u nemocných bez nižšího hygienického standardu, což rovněž bývá důvodem k přerušení léčby, navíc někdy i pokles HbA1c a výsledky nejsou oproti agonistům GLP-1 tak efektivní.

U polymorbidních diabetiků, kteří přicházejí z odborných ambulancí a center s indikovanými inhibitory SGLT2, je vidět posun myšlení. I když mají polyurie a určitý dyskomfort, význam a přínosy léků chápou, vnímají jejich užívání pozitivně a v terapii pokračují. Zde mám jedinou připomínku: pacient z centra by měl mít předepsaný lék z centra, kde je sledován, není možno přehazovat preskripci na periferní ambulanci diabetologa, který někdy nemá nasmlouvanou internu a pacientovi nemůže vyhovět (což není můj případ).

Sama si myslím, že základem terapie diabetika by mělo být dosažení normoglykemie a neglykemické benefity obou skupin agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 budou v budoucnu hodně podobné.

Kteří pacienti budou navzdory novým farmakologickým možnostem i nadále profitovat z podání bazálního inzulinu?

Asi se všichni shodneme, že existují absolutní a relativní indikace podání inzulinu, že v katabolickém stavu budou všichni naši diabetici potřebovat intenzivní terapii inzulinem, po stabilizaci stavu inzulin vysadíme a léčíme individuálně.

Další zcela jasnou shodu budeme mít u sekundárních diabetiků nebo po operacích pankreatu, kde chybí inzulinová sekrece a pacient bude profitovat z inzulinového režimu. Další jasná shoda bude u mnohaletých diabetiků, kde postupně klesá sekrece inzulinu, podáváme bazální inzuliny nových generací, které nadlouho vyřeší kompensaci, a eventuálně kombinujeme s agonisty GLP-1, popřípadě pokračujeme s fixní kombinací inzulinů.

Kromě toho existují diabetici, kteří jsou postupně zaléčeni všemi dostupnými antidiabetiky, kompenzace je trvale nedobrá a končíme s bazálními inzuliny, navyšujeme dávky, výsledky jsou nedobré, bariatrii odmítají.

U starých nemocných s lékovou polypragmazií se jeví malá dávka bazálního inzulinu aplikovaná rodinou nebo pečovatelskou službou jako velmi optimální terapie.

Paradigmata terapie diabetu je třeba chápat jako medicínský, ale také jako etický a ekonomický problém. Sto let používání inzulinu zachránilo před smrtí miliony lidí, ale další miliony lidí mají těžkou chronickou chorobu, se kterou budou i díky inzulinu přežívat mnoho let i v nedobrém zdravotním stavu. Proto se vědci stále snaží vyvinout nové postupy, nová léčiva, nové inzuliny nazální, eventuálně perorální, zdokonalují se inzulinové pumpy a zvažují se bihormonální pumpy. Velmi důležitá a často opomíjená je ale motivace nemocných a celé společnosti, jak tento problém zvládnout.

Jak moc nová antidiabetika typu agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 změní postavení inzulinu v léčbě diabetu 2. typu?

Příchod nových antidiabetik a nepřetržitý přísun nových informací o jejich kardioprotektivních a nefroprotektivních účincích posouvá léčbu diabetu jiným směrem než doposud. Metformin si stále drží postavení základního léčiva pro diabetiky 2. typu i přes občasné diskuse a zpochybňování jeho smysluplnosti v některých zdrojích. Jako lék druhé volby jsou už dlouho sporné deriváty sulfonylurey (jakkoli se o jejich podávání často opírají indikační kritéria pro preskripci modernějších léčiv v plné úhradě). Pioglitazon má smysl tam, kde je hodně vyjádřena inzulinová rezistence. U obézních diabetiků je skvělá možnost volby podávání inhibitoru SGLT2 či agonisty GLP-1 pro komplexní účinek hypoglykemizující, orgánově protektivní i (odlišným způsobem) kaloricky restriktivní.

Pro obézní diabetiky 2. typu máme tedy široký výběr antidiabetik a inzulinoterapie se odsouvá. Nabízí se, až když vše ostatní selže, nebo sice zafunguje, ale nedokáže zajistit požadovaný výsledek. Máme ale v péči nemalé procento neobézních diabetiků 2. typu, u nichž zvlášť s vyšším věkem redukce hmotnosti není žádoucí. Část pacientů inhibitory SGLT2 či agonisty GLP-1 netoleruje. Někteří z různých důvodů včetně polypragmazie další PAD nechtějí. Tady je stále velký prostor hlavně pro bazální inzulin.

Kteří pacienti budou navzdory novým farmakologickým možnostem i nadále profitovat z podání bazálního inzulinu?

Diabetes mellitus 2. typu je výsledkem kombinace různého stupně poruchy sekrece inzulinu a různě vyjádřené inzulinové rezistence. Jakkoli mají tedy inhibitory SGLT2 či agonisty GLP-1 skvělá data, co se týče kardioprotektivity a nefroprotektivity, nebudou u každého diabetika 2. typu stejně účinná, pokud jde o pokles glykemie a HbA_1c. Pokud se nepodaří s využitím těchto moderních léčiv dostatečně snížit lačnou glykemii, bude kombinace s bazálním inzulinem smysluplná a efektivní.

Navzdory všemu, co víme o nových lékových skupinách, má bazální inzulin nezastupitelné místo v léčbě diabetu 2. typu diagnostikovaného ve fázi, kdy lačná glykemie je 15–20 mmol/l (někdy i více). U pacientů, kteří ani v takové situaci nemají významnější potíže, nejsou nijak alterováni a už při prvním pohovoru u nich zjistíme velké rezervy v dietě, lze jistě nabídnout klasický postup a vyčkat. Pokud tomu tak ale není, je bazální inzulin pro začátek ideálním řešením a pro pacienta často velkou úlevou. Postupně pak lze obvykle inzulin vysadit a přejít na léčbu PAD, eventuálně 1× týdně subkutánně podávaný inkretin.

Další skupinou pacientů, pro které může být léčba inzulinem úlevná, jsou ti, kteří trpí bolestivou neuropatií. Často se setkávám s informací, že bolest končetin je přímo závislá na aktuální hladině krevního cukru, pacienti si bazální inzulin titrují. Léčba může být samozřejmě s agonisty GLP-1 či inhibitory SGLT2 kombinována a o protektivní účinek moderních antidiabetik nemusíme pacienta připravit.

V neposlední řadě je velmi významné místo inzulinu v nemoci, hlavně v závažných stavech jakékoli etiologie.

Postavení inzulinu v léčbě diabetika 2. typu se sice hodně mění, ale stále je v konkrétních situacích nezastupitelný.

Jak moc nová antidiabetika typu agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 změní postavení inzulinu v léčbě diabetu 2. typu?

Současná doba přináší mnohé možnosti nejen na poli digitálním, technologickém, ale i stále větší možnosti na poli farmakologickém. V diabetologii toto tvrzení platí dvojnásob. Za poslední dvě století došlo a dochází k velkému rozmachu na poli antidiabetické léčby.

Nyní se nám dostávají do rukou nová antidiabetika. Tato antidiabetika primárně cílí na léčbu diabetu a naplňují rozsah DeFronzova oktetu. Čím dál více můžeme konstatovat, že jde o komplexní léčbu diabetu. K tomuto tvrzení pak přibývá i individuální přístup závislý na dalších komorbiditách daného pacienta. Na druhé straně dochází i čím dál více k rozvolňování indikací nových antidiabetik pro jiné choroby, ať už obezity, kardiovaskulárních chorob či nefropatií. Je jen otázkou času, kdy dojde k rozvolnění pro další indikace. Na podkladě tohoto vyvstávají mnohé otázky týkající se opodstatnění staré, jednostranné léčby, změny paradigmatu léčby, ale i spojených misek vah ve smyslu indikací, komplexního přístupu, finančních nákladů a úhrad péče včetně – v neposlední řadě – bezpečnosti léčby, postupů a rozšiřování všeobecného rozhledu či vzdělávání.

Každý pacient je jedinečné individuum, na které by se mělo nahlížet nejen komplexně, ale i ryze individuálně, proto je potřeba zachovat celou paletu antidiabetické terapie. Nelze paušálně léčit vše jedním nebo druhým přípravkem, jediným striktně daným doporučeným postupem, a to proto, že ačkoli jde o jedno onemocnění, v globálním pohledu jde o složitý proces na mnoha úrovních lidského systému, přesahující neuroimunoendokrinologickou osu, a nelze opomenout ani složitou problematiku molekulárně genetickou. V tomto okamžiku si je třeba uvědomit i lidský faktor, faktor člověka a jeho přístupu k léčbě a jeho potřeb. Z tohoto důvodu je více než důležité nalézt správný konsenzus léčby diabetu založený na individuálním přístupu a komplexnosti péče s limity a hranicemi, které budou funkční nejen pro systém, ale i pro pacienta.