Jaký dopad mají různá antidiabetika na riziko srdečního selhání?

Jaký dopad mají různá antidiabetika na riziko srdečního selhání?

Pacienti s diabetem 2. typu jsou v důsledku svého onemocnění ohroženi vznikem makrovaskulárních komplikací včetně rozvoje srdečního selhání, které může být ovlivněno i některými antidiabetiky. Zdá se, že v tomto ohledu neutrálně působí intenzifikované inzulinové režimy, bezpečné je i podávání metforminu, trend k poklesu rizika vykazuje inzulin glargin, naopak ke zvýšení rizika vedou zejména glitazony a z inhibitorů DPP4 saxagliptin. Z moderních antidiabetik jsou největším přínosem inhibitory SGLT2, které jednoznačně redukují riziko hospitalizace pro srdeční selhání, kardiovaskulární mortalitu a některé i celkovou mortalitu. V souhrnu příznivý efekt mají také agonisté receptoru pro GLP-1.

Jak vyplývá z databáze pacientů hospitalizovaných pro srdeční selhání (HF – heart failure) na americké Mayo Clinic mezi lety 1987–2001, zhruba třetina nemocných měla diabetes (Owan TE et al., N Engl J Med 2006). Mezi obávané makrovaskulární komplikace diabetu 2. typu patří kromě HF také infarkt myokardu, angina pectoris, CMP/TIA nebo potřeba revaskularizace myokardu, jak naznačují výsledky studie CODE-2 (Williams R et al., Diabetologia 2002). I v placebových větvích velkých kardiovaskulárních studií z poslední doby se incidence hospitalizací pro HF přibližuje incidenci infarktu myokardu. Z databáze Medicare, kde bylo v letech 1994–1999 více než 150 000 diabetiků starších 65 let, je přitom známo, že srdeční selhání bylo u takto nemocných spojeno se špatnou prognózou – pětileté přežití se pohybovalo pod 20 %, zatímco u diabetiků bez HF nad 75 %. Hospitalizace či úmrtí v důsledku HF se však nevyhýbají ani pacientům s nově vzniklým diabetem, u nichž v průběhu času dochází k exponenciálnímu nárůstu rizika, přibližujícímu se riziku u prevalentních diabetiků (McMurray JJV et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2014).

Četnost KV komplikací u diabetiků

Jaké komplikace lze tedy u nemocných s diabetem 2. typu očekávat? Podle recentní americké práce, do které bylo zařazeno přes 135 000 jedinců s incidentním diabetem, sledovaných po dobu 15 let, činil výskyt periferní neuropatie 26,9 případů na 1 000 osob za rok, chronického onemocnění ledvin 21,2, kardiovaskulárního onemocnění 11,9 a stabilní anginy pectoris 7,1 na 1 000 osob za rok, stejně tak tomu bylo v případě HF (An Q et al., BMJ Open Diabetes Res Care 2021). Ukazuje se ovšem, že od roku 2003 incidence diabetických komplikací (chronického onemocnění ledvin, kardiovaskulárních onemocnění) a mortality ze všech příčin klesá, a to i díky moderní antidiabetické léčbě. Nabízí se proto otázka, která antidiabetika mohou zlepšit, či naopak zhoršit prognózu pacientů s ohledem na kardiovaskulární obtíže, včetně HF.

Vliv inzulinoterapie na srdeční selhání

Zdá se, že podávání inzulinu je u diabetiků se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí spojeno s výrazně vyšším rizikem hospitalizace pro HF a mortality ze všech příčin oproti nemocným bez potřeby inzulinoterapie, jak dokládá například analýza studií I-PRESERVE, CHARM-Preserved a TOPCAT s irbesartanem, kandesartanem a spironolaktonem (Shen L et al., Eur J Heart Fail 2019). Rovněž se ale ukazuje, že intenzivní inzulinová léčba má ve srovnání s léčbou standardní spíše neutrální vliv z hlediska rozvoje HF, v randomizované studii ORIGIN s inzulinem glarginem dokonce s trendem k poklesu rizika (HR 0,9; N Engl J Med 2012). Je také zřejmé, že u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem není podávání inzulinu glarginu spojeno s horšími výsledky než při podávání inzulinu degludeku, což potvrzuje studie DEVOTE 14 (Pratley RE et al., Cardiovascular Diabetology 2019).

Metformin a sulfonylurea

Pokud jde o dlouhodobě používaná perorální antidiabetika, mnoho lékařů u nemocných se srdečním selháním vysazuje metformin kvůli jeho „špatné pověsti“. Z metaanalýzy autorů pod vedením Deana Euricha z University of Alberta publikované v Circulation: Heart Failure v roce 2013, však plyne, že je to zbytečné, neboť metformin je u diabetiků se sníženou ejekční frakcí bezpečný, dokonce redukuje riziko mortality ve srovnání s komparátory (HR 0,8) a nezvyšuje riziko laktátové acidózy. Naproti tomu podávání derivátů sulfonylurey je spojeno s vyšším rizikem kumulativní incidence srdečního selhání oproti metforminu, jak naznačuje nerandomizované srovnání údajů od nových uživatelů těchto perorálních antidiabetik (HR 1,32; Roumie CL et al., J Am Heart Assoc 2017). Patrně neutrální vliv na rozvoj HF má ale gliklazid MR (studie ADVANCE; N Engl J Med 2008).

Riziko jednotlivých inhibitorů DPP4 se liší

Co se týká glitazonů, studie PROactive prokázala významné zvýšení rizika vzniku HF u diabetiků 2. typu léčených pioglitazonem v porovnání s placebem (HR 1,41; Erdmann E et al., Diabetes Care 2007). Rizikovými faktory přitom byly vyšší věk, trvání diabetu déle než 10 let, glykovaný hemoglobin ≥ 7,5 %, renální insuficience, předchozí infarkt myokardu, užití diuretik, hodnota LDL-cholesterolu > 4 mmol/l a vyšší BMI. Také v případě léčby inhibitorem DPP4 saxagliptinem jsou pacienti častěji ohroženi srdečním selháním, zejména ti s elevací natriuretických peptidů, jak prokázala studie SAVOR-TIMI 53 (Scirica BM et al., Circulation 2014). Dobrou zprávou ale je, že nejde o „class effect“ a že například podávání sitagliptinu a linagliptinu je s ohledem na rozvoj HF neutrální.

Moderní kardioprotektivní a renoprotektivní antidiabetika

Naprosto zásadní přínos mají agonisty receptoru pro GLP-1, jež v porovnání s placebem u diabetiků 2. typu jednoznačně snižují kardiovaskulární či renální komplikace a v souhrnu mají i příznivý vliv na redukci rizika HF, což dokládá metaanalýza autorského kolektivu pod vedením Sørena Kristensena zveřejněná v Lancet Diabetes & Endocrinology v roce 2019.

Přímý a masivní efekt (preventivní i léčebný) na srdeční selhání pak prokazují inhibitory SGLT2, které ve srovnání s placebem vedou k rychlé a konzistentní redukci rizika hospitalizace pro HF bez ohledu na přítomnost aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění. Empagliflozin v reálné praxi navíc snížil incidenci hospitalizací pro HF i v porovnání s inhibitory DPP4 (HR 0,56; Patorno E et al., AHA 2018).

Glifloziny jsou taktéž využívány k léčbě pacientů s diabetem 2. typu i nediabetiků s prokazatelným postižením funkce levé komory. Metaanalýza studií DAPA-HF a EMPEROR-Reduced s dapagliflozinem a empagliflozinem (Zannad F et al., Lancet 2020) mimo jiné prokázala u jedinců s HF se sníženou ejekční frakcí významnou redukci rizika hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,69), kardiovaskulární mortality (HR 0,86), mortality ze všech příčin (HR 0,87) i renálních komplikací (HR 0,62).

Z modernějších antidiabetik jsou tudíž zklamáním hlavně inhibitory DPP4, které neovlivňují velké kardiovaskulární příhody, včetně HF. Jednoznačný přínos má naopak léčba inhibitory SGLT2 a příznivý efekt mají i agonisté receptoru pro GLP-1.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na webináři Novinky v diabetologii 2021 přednesl:
prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze