Kontinuální monitorace lépe zmapovala rozdíly mezi moderními inzuliny

Glykovaný hemoglobin (HbA_1c) společně s glykemií nalačno a postprandiální glykemií představovaly do nedávna základní laboratorní cíle léčby diabetu. S rozvojem systémů pro CGM se diabetikům i diabetologům dostal do ruky účinný nástroj, schopný poskytnout okamžité informace o hladině glukózy, a umožňující tak adekvátní úpravu terapie. V případě pacientů s diabetem 1. typu (DM1) by měla být trvalá kontinuální monitorace již pro všechny standardem, pro diabetiky 2. typu (DM2) je možné využít krátkodobější monitoraci trvající 1–2 týdny (profesionální CGM), a to jak ve formě zaslepené, tak otevřené monitorace. Toto vyšetření je u diabetika 2. typu určeno k optimalizaci léčby při neuspokojivé kompenzaci a je možné jej vykázat 3× ročně (kód 13075, 2827 bodů). Využít pro něj lze systémy kontinuální monitorace od různých výrobců (CGM i intermitentně skenované FGM).

Orientace na čas v cílovém rozmezí

Pro vlastní hodnocení záznamu kontinuální monitorace se využívají tři základní parametry – tzv. čas v cílovém rozmezí 3,9–10 mmol/l neboli time-in-range (TIR), čas pod cílovým pásmem 3,9–3,0 mmol/l (time-below-range, TBR) a čas nad cílovým pásmem 3,9–10 mmol/l (time-above-range, TAR). Podle konsenzuálních mezinárodních doporučení ATTD (konference Advanced Technologies & Treatments for Diabetes) by cílové hodnoty TIR u mladších a nerizikových diabetiků 1. i 2. typu měly být vyšší než 70 %, TBR pod 4 % (< 3,9 mmol/l), respektive 1 % (< 3 mmol/l) a TAR pod 25 % (> 10 mmol/l), respektive 5 %  (> 13,9 mmol/l). U seniorů a rizikových pacientů s DM1 i DM2 jsou cíle odlišné: TIR vyšší než 50 %, TBR pod 1 % (< 3,9 mmol/l) a TAB pod 50 % (> 10 mmol/l), respektive pod 10 % (> 13,9 mmol/l).

Dlouhodobá otevřená kontinuální monitorace je v podobě CGM i FGM hrazena pacientům s DM1; diabetikům 2. typu lze tyto technologie nabídnout v režimu samoplátce. Jejich výhodou je, že pacient může v reálném čase sledovat vliv svého chování na koncentraci glukózy v krvi, a je to pro něj názornější než abstraktní hodnota HbA_1c. Jednoduchými intervencemi navíc může svoje chování změnit a ihned pozorovat efekt těchto opatření. Mezi další přednost kontinuální monitorace glukózy patří možnost lepší optimalizace antidiabetické léčby, zejména inzulinoterapie, ale u diabetiků 2. typu i podání GLP-1 agonistů a ostatních antidiabetik. Tato možnost je o to důležitější, že inzulinové režimy lze poměrně variabilně kombinovat s přípravky s prokázaným kardioprotektivním nebo renoprotektivním benefitem.

Znalost hodnoty TIR je důležitá také proto, že tento parametr mimo jiné velmi dobře koreluje s rizikem mikrovaskulárních komplikací u obou typů diabetu.

Prostý HbA_1c dynamiku glykemie nezachytí

Hodnocení TIR, TBR a TAR poskytuje především mnohem komplexnější pohled na glykemickou variabilitu. Je známo, že za stejnou koncentrací HbA_1c se může skrývat velmi rozdílný profil glykemické variability během dne, protože HbA_1c představuje jen určitou sumaci průměrných hodnot za velmi dlouhé období. Pokud nemocný střídá epizody hyperglykemií a hypoglykemií, může u něj HbA_1c dokonce dosáhnout cílových hodnot shodných s hodnotami pacienta s hypotetickým TIR 100 % – dopad na jeho prognózu však bude značně odlišný. Přínos optimalizace TIR popsala například práce Laury Mayeda et al. publikovaná v roce 2020 v BMJ Open Diabetes Research and Care. Podle jejích závěrů měl pokles TIR o 10 % dopad na krátkodobé i dlouhodobé zdraví diabetiků 2. typu a byl spojen se zvýšeným výskytem distální periferní neuropatie, retinopatie a mikroalbuminurie, stejně jako celkové a kardiovaskulární mortality.

U diabetiků 1. typu lze vysokých hodnot TIR nejlépe dosáhnout pomocí hybridního uzavřeného okruhu s CGM a inzulinovou pumpou. Celá řada nemocných ale toto řešení odmítá nebo pro ně není indikováno. I u nich je však možné při intenzifikovaném inzulinovém režimu a CGM/FGM dosáhnout při alespoň základní compliance uspokojivého TIR. Úspěch léčby ale není podmíněn pouze technologickým zajištěním, nýbrž také výběrem vhodného inzulinu.

Příklad benefitů moderních bazálních inzulinů

Pro lepší ilustraci uvádíme kazuistiku pana Jaromíra, ročník 1970, který je pro DM1 léčen už 29 let. V minulosti měl sice inzulinovou pumpu, nevěří ale moderním technologiím, a proto mu nevyhovovala. Až donedávna užíval inzulin aspart 10/10/10 j., s úpravou dávky dle aktuální glykemie, a bazální inzulinový analog 1. generace glargin 100 j./ml (Gla-100, přípravek Lantus) 12 j. ve 20 hodin. CGM dlouhodobě odmítá, používá měření glukometrem a v pravidelných intervalech je monitorován profesionálním CGM. Stav pacienta již komplikuje diabetická nefropatie ve stadiu G2A2 a neproliferativní retinopatie. Jeho hodnoty HbA_1c se při této léčbě pohybovaly kolem 60 mmol/mol. Prostou záměnou bazálního inzulinu za analog 2. generace, inzulin glargin 300 j./ml (Gla-300, přípravek Toujeo), došlo k posunu TIR na profesionálním CGM z 68 % na 87 %, což se projevilo i v poklesu HbA_1c na 51 mmol/mol.

Rozdíly mezi bazálními inzuliny 2. generace při hodnocení kontinuální monitorace

A jak dopadá porovnání efektivity a bezpečnosti bazálních inzulinových analog 2. generace v klinických studiích s využitím kontinuální monitorace? Příkladem může být observační retrospektivní studie z běžné klinické praxe nazvaná OneCARE. Bylo do ní zahrnuto 199 dospělých diabetiků 1. typu, kteří byli v průběhu posledních 2 let převedeni z více než 3 měsíce trvající léčby bazálním inzulinem 1. generace na bazální inzulin 2. generace a současně pro monitoraci glykemie používali více než 3 poslední měsíce FGM. Celkem bylo 95 pacientů převedeno na léčbu inzulinem degludekem 100 j./ml (iDeg-100) a 104 diabetici byli převedeni na inzulin Gla-300. Primárním sledovaným parametrem byl TIR ve 14 po sobě následujících dnech, dále byly hodnoceny TBR, TAR, glykemická variabilita, hypoglykemie a hyperglykemie a spokojenost pacientů.

Z výsledků vyplývá, že inzulin Gla-300 byl vůči iDeg-100 non-inferiorní z hlediska parametrů TIR, TAR a TBD při hodnocení za celých 24 hodin. V průběhu nočního intervalu (24:00–6:00) byl však patrný statisticky významný rozdíl ve prospěch Gla-300 v TIR (52,4 % vs. 46,2 %) i TAR > 10 mmol/l (40,1 % vs. 47,2 %). Pacienti léčení Gla-300 tak strávili v průběhu noci více času v cílovém rozmezí (TIR) a průběh jejich glykemie během noci byl také hladší.

Na studii OneCARE navazuje multicentrická randomizovaná klinická studie inRange, která u diabetiků 1. typu hodnotí léčbu Gla-300 a iDeg-100 z pohledu dosažení glykemických parametrů a variability s využitím CGM před 12 týdny léčby a po 12 týdnech léčby. Její výsledky jsou očekávány již brzy.

Hodnocení obou bazálních inzulinů 2. generace s využitím CGM u pacientů s diabetem 2. typu se věnovala randomizovaná, otevřená studie se zkříženým designem japonských autorů Yuji Kawaguchi et al. z roku 2019 (J Diabetes Investig). Z jejích výsledků vyplývají srovnatelné výsledky TIR, avšak podávání Gla-300 bylo spojeno se signifikantně nižším rizikem hypoglykemií a signifikantně zkráceným časem v těžké hypoglykemii, respektive noční hypoglykemii.

Odlišný vliv hypoalbuminemie

Vyšší bezpečnost Gla-300 oproti iDeg-100 lze vysvětlit například tím, že jeho farmakodynamika není ovlivněna hypoalbuminemií; inzulin Gla-300 je tak bezpečnější zejména u starších osob nebo osob s porušenou funkcí ledvin. To potvrdila klinická studit BRIGHT, ve které byli účastníci stratifikováni podle míry glomeruální filtrace (eGFR). Právě podskupina s eGFR pod 60 ml/min významně profitovala z Gla-300 ve srovnání s iDeg-100 ve smyslu významnějšího poklesu HbA_1c bez nárůstu rizika hypoglykemií. Významnější redukce HbA_1c bez nárůstu hypoglykemií bylo při léčbě Gla-300 vs. iDeg-100 dosaženo také ve skupině pacientů nad 70 let.

U diabetiků 2. typu by tak i při výběru inzulinoterapie měla být zvažována míra renální insuficience.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na webináři Aktuality v léčbě diabetu a jeho komplikací v pražském IKEM přednesla:
MUDr. Martina Košková
Ambulance diabetologie, Klinika Dr. Pírka, Mladá Boleslav