Neinzulinová antidiabetika v graviditě: jsou bezpečnější, než jsme mysleli?

Připomeňme, že diabetes 2. typu (DM2) je u žen v reprodukčním věku a následně u těhotných pacientek stále častější stav. Je také známo, že diabetes sám o sobě přináší značná rizika pro matku i plod, včetně fetálních anomálií, spontánního potratu, preeklampsie, úmrtí plodu, makrosomie, neonatální hypoglykemie, hyperbilirubinemie a neonatálního syndromu respirační tísně.

Neuspokojivá glykemická kontrola během gravidity je také známým rizikovým faktorem pro výskyt velkých vrozených malformací (MCM – major congenital malformations). Zatímco některá odborná doporučení podporují zvážit podání metforminu v těhotenství, údaje o bezpečnosti užívání jiných neinzulinových antidiabetik v těhotenství chybějí, protože těhotné ženy jsou obvykle z klinických studií vyloučeny. Doporučenou léčbou proto zůstal inzulin, který neprochází placentou a nepředstavuje riziko MCM.

Vzhledem k tomu, že užívání agonistů GLP-1 a dalších neinzulinových antidiabetik mezi těhotnými ženami s DM2 stále narůstá (část těhotenství je neplánovaná, a proto k vysazení těchto léků často dochází až během organogeneze nebo po ní), rozhodli se Carolyn Cesta, z Centre for Pharmacoepidemiology, Department of Medicine Solna, Karolinska Institutet ve Stockholmu ve Švédsku, a její spolupracovníci prozkoumat, jaký vliv má perikoncepční užívání neinzulinových antidiabetik (sulfonylurey, inhibitorů DPP-4, agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2) na zvýšení rizika velkých vrozených vývojových vad.

Co vyplývá z dat zdravotnických databází?

Autoři v nadnárodní observační, populační studii analyzovali data z několika velkých zdravotnických databází v šesti zemích od roku 2009 do roku 2021 – použili zdravotnická data z Finska, Islandu, Norska a Švédska, databázi MarketScan v USA a izraelskou databázi Maccabi Health Services – a hodnotili užívání neinzulinových antidiabetik a riziko závažných vrozených malformací u 3,5 milionu těhotenství.

Z 52 000 těhotných žen s DM2 jich 15 000 užívalo uvedená neinzulinová antidiabetika v době mezi 90 dny před otěhotněním a koncem prvního trimestru. Jako aktivní komparátor byl použit inzulin. Perikoncepční expozice neinzulinovým antidiabetikům se mezi jednotlivými zeměmi lišila (činila 32 na 100 000 těhotenství v severských zemích, 295 v USA a 73 v Izraeli) a během sledovaného období se zvýšila, zejména v případě agonistů GLP-1 v USA.

Z výsledků analýzy hodnocených dat vyplývá, že standardizovaná prevalence MCM byla u všech kojenců (n = 3 514 865) 3,7 %, zatímco u kojenců narozených ženám s DM2 (n = 51 826) činila 5,3 %. Zvýšená prevalence MCM u dětí narozených ženám s pregestačním DM2 ve srovnání s běžnou populací byla v souladu s předchozími studiemi.

Upravená rizika velkých vrozených malformací a srdečních malformací se však mezi kojenci vystavenými inzulinu a těmi, kteří byli vystaveni některému z neinzulinových léků, významně nelišila. Mezi kojenci vystavenými léčbě sulfonylureou byla prevalence MCM 9,7 %, při užívání inhibitorů DPP-4 to bylo 6,1 %, agonistů GLP-1 pak 8,3 %, inhibitorů SGLT2 7,0 % a při inzulinoterapii dosáhla prevalence MCM 7,8 %. Upravené poměry rizika vzniku velké vrozené malformace u kojenců po expozici jednotlivým antidiabetikům ve srovnání s inzulinem byly následující: 1,18 po expozici sulfonylurey, 0,83 pro inhibitory DPP-4, 0,95 pro agonisty GLP-1 a 0,98 pro inhibitory SGLT2.

Studie přinesla uklidnění, ale…

Tyto výsledky poskytují určité ujištění, že kojenci, kteří v těhotenství zažijí expozici působení neinzulinových antidiabetik, nejsou vystaveni významnému nadměrnému riziku vrozených malformací. Přestože jsou tato zjištění uklidňující, je zapotřebí potvrzení z jiných studií a další průběžné sledování, které poskytne přesnější údaje. I když je uvedená observační studie pro klinickou praxi důležitá, má některá významná omezení. Není jasné, jaká byla skutečná expozice neinzulinových antidiabetik během kritické doby organogeneze, což je období 5. až 10. týdne těhotenství, protože perikoncepční expozice byla ve studii definována jako jeden nebo více předpisů na neinzulinová antidiabetika v období od 90 dnů před početím do konce prvního trimestru. Kromě toho studie zahrnovala pouze těhotenství, která vyústila v narození živého dítěte. Není známo, zda některý z těchto léků nezpůsobil více smrtelných anomálií nebo zda se některé ženy nerozhodly ukončit těhotenství na základě nálezu vrozených malformací v důsledku léčby.

Inzulin tak stále zůstává standardem první linie péče o gravidní ženy s diabetem 2. typu, i když nedávné randomizované studie zkoumaly, zda přídavná léčba metforminem přináší nějaký další benefit (Dunne F et al., JAMA 2023; 330:1547–1556).

(red)