Antitrombotická léčba v primární prevenci – co je nového?

Primární prevence se u antitrombotické léčby týká zdravých jedinců, bez ICHS, kteří netrpí žádným manifestním postižením a neléčí se pro něj. Jasné ale je, že mnoho takových pacientů ve skutečnosti už nějaké skryté postižení má, a právě na ně by se měla zaměřit primární prevence. Jediný protidestičkový lék testovaný v primární prevenci kardiovaskulárních (KV) nemocí je kyselina acetylsalicylová (ASA), žádný jiný až dosud studován nebyl.

Mimořádně náročné studie

Prokázat benefit jakéhokoliv léku v primární prevenci bývá ohromně náročné, protože vhodných „nemocných“ obecně nebývá mnoho a studie ověřující účinnost léčiva v primární prevenci musí mít minimálně tisíce, optimálně desetitisíce respondentů. Kvůli nízkému výskytu příhod musí probíhat dlouhodobě (nejméně 5 a více let) a podobná sledování jsou rovněž charakteristická nulovou tolerancí k zařazování k takové léčbě, kde je jakýkoliv nežádoucí účinek.

Milníkem studií s ASA byl rok 2018, kdy byly prezentovány hned tři dvojitě zaslepené studie, díky svému designu a použitým dávkám léčiva i kvalitně sjednocené. Před rokem 2018 byla totiž sledování s ASA hodnocena spíše jako heterogenní, kvůli odlišným dávkám, délce terapie i KV riziku studijní populace.

Ve studii ARRIVE (n = 12 546) byli po dobu 5 let hodnoceni pacienti bez diabetu a se středním rizikem KV nemoci. „Tvrdými“ endpointy zde byla KV smrt, akutní infarkt myokardu (AIM), nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda (CMP). Nedošlo zde k jejich signifikantní redukci (p = 0,06), zato se výrazně zvýšilo gastrointestinální krvácení (p = 0,0007). Je zajímavé, že levný lék s tak ohromným benefitem může vyvolat až takové problémy, a je jasné, že pokud je někdo obecně „zranitelný“ ohledně krvácení, pak zde riziko možného gastrointestinálního krvácení zcela anuluje preventivní benefit.

Studie ASCEND (n = 15 840) sledovala 7,4 roku diabetiky bez KV nemoci. Cévní smrt, mrtvice i tranzitorní ischemické ataky se ve skupině s ASA vyskytovaly signifikantně méně, opět ale ve zvýšené míře hrozilo gastrointestinální krvácení.

Studie ASPREE (n = 19 114) odvážně randomizovala starší jedince (> 70 let) z non-minoritních skupin a zástupce (> 65 let) minoritních skupin (například Afroameričanů), kteří byli považováni za „zdravé“, netrpěli demencí ani příznaky KV chorob, dokázali se pohybovat a nebyli nikterak alterováni. Kromě endpointů zmiňovaných v předchozích studiích zde byla také demence a perzistující fyzická inaktivita. Endpointy v tomto sledování nebyly splněny a vlivem ASA zde nedošlo ani ke snížení výskytu smrti; ve větvi s tímto léčivem se naopak umíralo více.

Z popsaných 3 studií vyplývá, že v rámci primární prevence u takto definovaných populací jedinců, kteří se neléčí s žádnou KV chorobou nebo mají diabetes, není jednoznačné, kdo vlastně může z preventivního podávání ASA profitovat. Není to jasné ani z následné metaanalýzy všech provedených studií (Zheng SL, Roddick AJ, JAMA 2019), kde se prokázalo, že ASA sice vede k redukci velkých KV příhod v horizontu delším než 5 let, nemá ale prokazatelný vliv na mortalitu. Snižuje sice výskyt ischemických CMP, AIM, děje se tak ale za výrazného nárůstu rizika gastrointestinálního krvácení. Navíc bylo zjištěno, že ani ti pacienti, kteří měli podle kalkulací vysoké KV riziko, nezískali z podávání ASA vyšší benefit.

Průkaz subklinické formy onemocnění bude asi nutný

Na základě těchto poznatků byla ASA ponechána pouze v doporučeních Evropské kardiologické společnosti (úroveň IIb) – může být zvážena u diabetiků (ve studii ASCEND došlo ke snížení KV rizika), v dávce 75–100 mg denně, současně ale s vysokým či velmi vysokým rizikem při absenci kontraindikací. Pokud by měla být podávána, tak s inhibitory protonové pumpy.

V praxi to vypadá tak, že u pacienta je vypočítáno KV riziko, pokud je nízké, pak je následně ověřeno riziko krvácení, a pokud je nadále nízké, je možné diskutovat s nemocným o tom, co by mu preventivní podávání ASA mohlo přinést a jaká jsou rizika takové terapie. Jestliže bude souhlasit, pak je mu možné ASA v primární prevenci podat. Nicméně na základě jisté deziluze z výsledků zmiňovaných 3 velkých studií byl už v loňském roce jasně patrný pokles preskripce ASA u geriatrické populace (Bellos I et al., Am J Cardiovasc Drugs 2024).

Jak tedy postupovat v primární prevenci dál? Upravovat léčbu podle toho, jaké riziko KV příhod bylo u konkrétního nemocného vypočítáno? V rámci již provedených primárně preventivních studií byli do metaanalýzy zařazeni nemocní v primární prevenci KV onemocnění a s chronickým selháním ledvin, a byl u nich sledován benefit podávaných léků při redukci KV příhod. V randomizovaných studiích se ukázalo, že by takoví pacienti z léčby profitovali, v observačních studiích ale nikoliv. V rámci analýzy dat z randomizovaných i observačních studií nemocní z podávání ASA neprofitovali, navíc se opět potýkali se zvýšeným rizikem gastrointestinálního krvácení. Zdá se, že tudy asi cesta dál nevede.

V jiné studii (Doshi A et al., Am J Cardiol 2024) byl sledován přínos antitrombotických přípravků v souvislosti s tím, jaké měli sledovaní jedinci při neinvazivní koronární angiografii kalciové skóre. Ukázalo se, že pokud bylo toto skóre vyšší než 100, pak z preventivního podávání ASA jednoznačně profitovali. Co z uvedeného vyplývá? U úplně zdravých osob je ASA zřejmě příliš riziková, lepší bude asi hledat takové pacienty, u nichž lze jakýmkoliv způsobem prokázat, že už mají subklinickou formu onemocnění.

Na scéně je genetická variabilita

Dalším tématem ovlivňování osudu pacientů v rámci primární prevence není hladina lipoproteinů, jde se více do genetiky. V loňském hodnocení (Sukkari MH et al., Am J Prev Cardiol 2023) byla prováděna genetická analýza na přítomnost polymorfismu, který je spojen s vysokými hodnotami lipoproteinu (a) a díky tomu i s aktivací krevních destiček (kterou potlačuje ASA). Pokud byli sledovaní jedinci nositeli tohoto polymorfismu, tak z podávání ASA výrazně benefitovali. Zřejmě se tedy v budoucnu půjde cestou vyspecifikování populací takových nemocných, kteří mají geneticky vysoké riziko zvýšených hodnot lipoproteinu (a) nebo obecně vysoké riziko KV onemocnění. Nadále tedy budeme hledat propojení mezi antitrombotickým účinkem léčiv a tím, co dokážeme u nemocných kontrolně změřit, s cílem titrovat ty, u kterých bude tento efekt očekávaný.

Dalším genetickým příkladem mohou být Asiati, kteří jsou obecně ohroženi vyšším rizikem krvácení, a to i v primární prevenci. Z preventivní léčby samozřejmě profitovat mohou, oproti například Evropanům je u nich pak ale riziko krvácení násobné.

Když nemocní kouří, mají vysoké hodnoty krevního tlaku a krevních lipidů a trpí chronickým zánětem, pak obecně vykazují vyšší míru aktivace destiček. Předpokládá se, že právě toto je populace, která by mohla z podávání preventivní antitrombotické léčby profitovat. Bude zřejmě nutné, aby se před zahájením primárně preventivních opatření stanovovala hodnota výchozí aktivace trombocytů.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXXII. výročním sjezdu České kardiologické společnosti přednesla:
prof. MUDr. Zuzana Moťovská, Ph.D.
Kardiologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha