Konsenzus EAS: kauzalita vlivu LDL cholesterolu na vznik aterosklerózy

Přednášející v úvodu konstatuje, že LDL-c je již dlouhou dobu pojímán a studován jako významný ovlivnitelný rizikový faktor, podílející se na vzniku aterosklerózy a dalších kardiovaskulárních (KV) onemocnění, což dokumentuje mikroskopickým „selfíčkem“ vlastních LDL částic ve svém vlastním krevním séru, které osobně pořídil při výzkumu na mateřském pracovišti již v minulém století (Chapman MJ, et al., J Lipid Res, 1981) a prezentuje zásadní závěr, na němž se shodl panel 26 odborníků ze 16 zemí. Na základě kritického studia poznatků z evidence-based podkladů se tito přední experti EAS usnesli, že LDL-c kauzálně způsobuje aterosklerotické postižení cév a tento průlomový názor se rozhodli ohlásit právě na letošní konferenci v Praze před světovým odborným auditoriem.

LDL-c usvědčen!

Ačkoliv je role nízkodenzitních lipoproteinů při aterogenezi již dlouho známá, někteří přední odborníci i regulační orgány zastávaly názor, že u KV onemocnění by měly být vnímány pouze jako biomarker či doplňkový faktor. LDL-c je přitom hlavním lipoproteinem obsahujícím apolipoprotein B (90 % apoB je vázáno LDL částicemi) a v humánní plazmě se podílí na transportu cholesterolu z 80 %. LDL-c je definován jako celkový objem cholesterolu vázaného v LDL částicích, přičemž většinou jde o vypočítanou hodnotu. Za většiny biologických podmínek spolu koncentrace LDL-c a počet LDL částic vzájemně vysoce korelují. O kauzalitě vlivu LDL-c na rozvoj aterosklerózy přitom s dostatečnou výpovědní hodnotou svědčily již výsledky pokusů na zvířatech i geneticky modifikovaných zvířecích modelech, epidemiologické analýzy rizikových faktorů při studiu infarktu myokardu, objevy na poli familiární hypercholesterolemie (FH) i z oblasti molekulární genetiky (mendeliánské randomizované studie, výzkum mutací se ztrátou funkce PCSK9), arteriální retence LDL-c i jeho akumulace v aterosklerotických lézích a koneckonců i klinické studie s pryskyřicemi, ezetimibem a statiny (stabilizace citlivých a na tuk bohatých plátů poklesem koncentrace LDL-c, regrese plátu po redukci LDL-c a dlouhodobý klinický benefit po snížení jeho hladiny).

Bezprecedentní šíře záběru analýz

„Aby se předešlo chybě v důsledku výběru zdrojů, musel panel odborníků EAS prověřit všechny klinické studie a metaanalýzy genetických studií, prospektivní epidemiologická sledování i mendeliánské randomizované výzkumy týkající se tohoto tématu,“ zdůrazňuje J. Chapman. Analyzovaná databáze tak obsahuje více než 200 studií zahrnující více než 2 miliony subjektů, 20 milionů paciento-roků sledování a více než 150 000 KV příhod. Jedná se vůbec o největší a nejpodrobnější provedenou analýzu souvislostí mezi LDL-ca aterosklerózou v historii. Zvolená kritéria pro hodnocení kauzality umožňují vyhodnotit potenciální vliv na vznik určitého onemocnění či poruchy pro jakýkoliv biologický faktor. Jako primární kritéria s úrovní důkazů 1 byla zvolena přímá spojitost faktoru s patologickým dějem, síla souvislosti, biologický gradient (dávková závislost), časová následnost dějů, specificita, konzistentnost, koheze vztahu a redukce rizika intervencí. Jejich profil byl poté prověřován v evidence-based podkladech.

Konsenzuální analýza a závěry

Ve výsledku byla analýzami zjištěna těsná korelace zvýšení hladin LDL-c vlivem genetické mutace receptoru u pacientů trpících FH s akcelerací rozvoje aterosklerózy (upraveno z Cuchel M., Eur Heart J, 2014). Na základě podrobnějšího průzkumu byla stanovena kumulativní hranice pro cholesterol-roky v úrovni 160 mmol/l LDL-c,odstupňovaná dle typu subjektu (homozygotní či heterozygotní forma FH) a dalších faktorů (pohlaví, kouření, hyperzenze, diabetes atd.), přičemž bez FH jí subjekt typicky dosahuje okolo 55 let věku (Nordestgaard B et al., Eur Heart, 2013), pacienti trpící FH však o desítky let dříve.

• Zásadním zjištěním byl výsledek analýzy prospektivních epidemiologických studií (střední doba sledování: 12 let; n = 403 501) – plazmatická koncentrace LDL-c je silně a log-lineárně svázána s dávkově závislým zvýšením rizika aterosklerotických KV příhod.
• Z mendeliánských randomizovaných studií (střední doba sledování: 52 let; n = 194 427) byla hodnocením různých genů získána zásadní informace – existuje spojitý, dávkově závislý a log-lineární kauzální vztah mezi velikostí absolutní změny hladin LDL-c a celoživotním rizikem vzniku KV onemocnění. Bez ohledu na genetickou výbavu tedy u různých jedinců dojde s proporcionálním snížením koncentrace LDL-c v krvi k podobnému snížení KV rizika.
• Dále bylo z randomizovaných kontrolovaných klinických studií se statiny (střední doba sledování: 5 let; n = 196 552) zjištěno, že snížením koncentrace LDL-c dojde u pacienta i k dávkově závislému poklesu rizika vzniku závažné aterosklerotické KV poruchy, které je proporcionální k absolutní hodnotě tohoto snížení (hladiny LDL-c). Bylo zjištěno, že redukce hladiny LDL-c je silně a lineárně spojena s dosaženou absolutní hodnotu LDL-c, a to v sekundární i primární prevenci (byť s jinou silou).
• Snížení rizika je obdobné, nezávisle na mechanismu redukování hladiny cholesterolu (omezení syntézy, zvýšení eliminace či snížení jeho absorpce, podpora regenerace LDL receptorů, zvýšení clearance LDL-c, chirurgický zákrok) a lokalitě (střevo, játra).

J. Chapman shrnuje klíčové body shody expertů: „V iniciaci i progresi aterosklerotické KV poruchy je určující kumulativní zátěž organismu cirkulujícím LDL-c, přičemž existuje dávkově závislý a log-lineární kauzální vztah mezi absolutní hodnotou koncentrace LDL-c a KV rizikem, který není závislý na jiných KV rizikových faktorech. Analýza rozsáhlých databází klinických hodnocení prokázala, že snížení hladiny LDL-c snižuje riziko vzniku KV příhod.“ Během definování aktuálního konsenzuálního názoru se došlo k závěru, že pro vznik aterosklerotických defektů je určující kumulativní arteriální expozice LDL cholesterolem (LDL-c), přičemž čím nižší hladiny LDL-c je terapií dosaženo, tím významnější bude klinický benefit. Míra snížení hladiny LDL-cje ve vztahu k poklesu relativního i absolutního rizika. Zdá se být doporučeníhodné, aby se ke snížení hladiny LDL-c u osob ve vysokém KV riziku přistupovalo raději dříve nežli později, což platí speciálně u jedinců trpících FH.

(red)