Pro podání gliflozinů v klinické praxi platí – lepší dříve nežli později

Časná a správná léčba diabetu 2. typu je zásadní pro zpomalení progrese onemocnění a prevenci závažných pozdních komplikací. Podání účinných léků časně po diagnostice diabetu může nejen zlepšit kontrolu glykemie, ale také snížit riziko rozvoje kardiovaskulárních příhod a pozdějšího chronického renálního postižení. Co brání tomu, aby diabetologové více využívali moderní antidiabetika s významnými kardiorenálními benefity?

Podstatnou součástí léčby diabetu je včasná detekce rizikových faktorů kardiovaskulárních (KV) příhod a náležitá intervence, aby se u diabetiků zabránilo rozvoji specifických komplikací. A pokud se u pacienta již tyto komplikace objeví, platí stejný apel na bezodkladné podání terapie, která prokazatelně zpomaluje progresi těchto stavů a snižuje mortalitu pacientů. Pojďme se nyní podívat, jak se to daří v reálné klinické praxi.

Úvodem připomeňme, že diabetes 2. typu (DM2) je komplexní chronické onemocnění, které je charakterizováno kombinací inzulinové rezistence a progresivní dysfunkce beta-buněk pankreatu. Chronická hyperglykemie (glukotoxicita) spolu s dyslipidemií (lipotoxicitou) negativně působí nejen na beta-buňky pankreatu, ale také na další tkáně a orgány.

Proč mají diabetici zvýšené KV riziko?

Hlavní patogenetický mechanismus, který spojuje diabetes s rozvojem mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací, představuje endotelová dysfunkce. Ta má mnoho systémových příčin, avšak diabetes se na jejím rozvoji podílí velmi podstatným způsobem. K endotelové dysfunkci u diabetiků přispívá hned několik mechanismů. Chronická hyperglykemie vede k neenzymatické glykaci proteinů, lipidů a nukleových kyselin, což má za následek vznik pokročilých produktů glykace, které se akumulují v cévní stěně a vážou se na specifické receptory, čímž aktivují zánětlivé signální dráhy a zvyšují oxidační stres. K dalšímu poškození endotelových buněk a zhoršení jejich funkce přispívají rovněž kyslíkové radikály, které jsou u diabetiků produkovány ve zvýšené míře, a také snížená účinnost antioxidačních systémů. Reaktivní kyslíkové radikály poškozují endotelové buňky přímo a také prostřednictvím oxidace LDL-cholesterolu, který je následně snadněji pohlcován makrofágy, což přispívá k tvorbě aterosklerotických plaků. Za normálních okolností má inzulin ochranné účinky na endotel, včetně stimulace produkce vazodilatačního oxidu dusnatého (NO). Při inzulinové rezistenci je však tato signalizace narušena, což vede ke snížené produkci NO a zvýšené vazokonstrikci.

Tento stav podporuje endotelovou dysfunkci a urychluje aterogenezi. K poškození endotelu dále přispívá i chronický zánět indukovaný diabetem. Zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů a adhezivních molekul podporují průnik leukocytů cévní stěnou. Zánětlivé buňky uvolňují enzymy a růstové faktory, které poškozují endotel a podporují proliferaci hladkých svalových buněk. Přítomnost malých denzních LDL-částic, náchylných k oxidaci, podporuje aterosklerotický proces a dále poškozuje endotel. Endotelové buňky hrají také klíčovou roli v regulaci koagulace a jejich dysfunkce tak přispívá k prokoagulačnímu stavu.

Důsledky endotelové dysfunkce

Poškození malých cév vede u diabetiků k mikroangiopatickým komplikacím, jako jsou diabetická retinopatie, nefropatie a neuropatie. Makrovaskulární komplikace zahrnují tvorbu aterosklerotických plaků v tepnách středního a velkého kalibru. To zvyšuje riziko ischemické choroby srdeční, ischemické choroby dolních končetin a cévních mozkových příhod (CMP). Důsledkem mohou být infarkt myokardu, angina pectoris, klaudikace a CMP. Nerovnováha mezi prokoagulačními a antikoagulačními faktory pak vede ke zvýšenému riziku tvorby krevních sraženin a rozvoji akutního koronárního syndromu nebo plicní embolie, popřípadě hluboké žilní trombózy.

Je třeba dodat, že zvýšené riziko KV onemocnění je u diabetiků přítomno již delší dobu před stanovením diagnózy diabetu 2. typu. Ze studie, recentně publikované v Journal of the American College of Cardiology, vyplývá, že diabetici 2. typu měli více než 2× větší prevalenci KV příhod než jedinci v kontrolní skupině bez diabetu, a to nejen během 5letého období po stanovení diagnózy DM2 (HR = 2,20; 95% CI, 2,12–2,27), ale dokonce i v období 30 let před diagnózou diabetu 2. typu.

KV prevence – lépe dříve než později

Tyto výsledky jsou v souladu s konceptem aterosklerotického kardiovaskulárního kontinua, podle kterého začíná proces aterosklerózy již v raných fázích života a postupně se vyvíjí až k závažným klinickým událostem, přičemž první fází v tomto kontinuu je přítomnost rizikových faktorů, jako je hypertenze, dyslipidemie, kouření, obezita a diabetes, které vedou k poškození endotelu cév. To je také důvod, proč v KV prevenci platí princip

„lépe dříve než později“. Jakákoliv časná intervence a ovlivnění rizikových faktorů aterosklerózy – včetně léčby diabetu, obezity, kouření či hypertenze – může pacientovi významně pomoci. Včasná léčba může také chránit cílové orgány (srdce, mozek, ledviny a periferní cévy) před poškozením a oddálit tak rozvoj KV příhod. Studie též ukazují, že dobrá kontrola glykemie a dalších rizikových faktorů v raných fázích DM2 má dlouhodobý pozitivní vliv na snížení rizika komplikací, i když se později metabolická kontrola zhorší (metabolická paměť).

Proč nečekat na rozvoj pozdních komplikací?

I když moderní medicína umí dnes řešit mnohé závažné situace, nikdo z diabetiků nechce pravidelně třikrát týdně dojíždět na dialýzu z důvodu terminálního selhání ledvin a také nikdo „netouží“ kvůli těžkým defektům u pokročilého syndromu diabetické nohy podstupovat náročné chirurgické zákroky a revaskularizační intervence k obnovení průtoku krve v postižených cévách, které nemusejí být vždy zcela úspěšné. Následné amputace části nebo celé končetiny, stejně jako nutnost dialyzační léčby, nejen zásadně ovlivňují kvalitu dalšího života pacientů, ale také prognózu těchto jedinců.

Proto by měl být kladen maximální důraz na prevenci těchto závažných pozdních komplikací, která spočívá v důsledné a účinné léčbě diabetu již v jeho časných stadiích a také v efektivním ovlivnění jeho rizikových faktorů. Přesto je ze statistik IMS Health patrné, že využívání moderních antidiabetik v klinické praxi neodpovídá jejich potenciálu zlepšovat celkovou prognózu pacientů. Je prokázáno, že moderní antidiabetika, jako jsou inhibitory SGLT2 (SGLT2i), nabízejí i další významné kardiorenální účinky a zlepšují prognózu nemocných.

KV a renální benefity dapagliflozinu již v primární prevenci

Podívejme se nyní na to, zda existují nějaké překážky, které brání tomu, aby byla moderní antidiabetika ze skupiny SGLT2i v klinické praxi více používána. Využijme k tomu příklad dapagliflozinu, což je lék, který je v reálné klinické praxi dostupný více než 12 let a jeho podání v různých indikacích podporuje velké množství důkazů z rozsáhlých randomizovaných klinických studií. Připomeňme si některé z nich podrobněji.

Studie DECLARE-TIMI 58, jejíž výsledky byly představeny již v roce 2018, představuje významný milník, neboť přispěla k pochopení role dapagliflozinu v prevenci KV a renálních komplikací diabetiků. Vedle dříve potvrzené účinnosti a bezpečnosti dapagliflozinu při snižování glykemie totiž prokázala i jeho kardiovaskulární, ale také renální benefity a snížení hmotnosti i krevního tlaku.

Šlo o klinickou studii, která byla současně nejrozsáhlejší KV studií týkající se SGLT2i, s největším zastoupením pacientů v primární KV prevenci. Hodnotila vliv dapagliflozinu primárně na KV účinnostní a bezpečnostní cíle, ale sekundárně i na renální parametry u diabetiků po dobu 4,2 roku (medián sledování). Celkem do ní bylo zařazeno 17 160 pacientů s DM2, kteří měli buď prokázané aterosklerotické KV onemocnění, nebo vícečetné rizikové faktory pro KV onemocnění, přičemž většinu (cca 60 %) představovali pacienti pouze s vysokým rizikem, ale bez manifestního KV onemocnění. Také z pohledu renálního postižení šlo o relativně „zdravější“ pacienty, neboť průměrná hodnota eGFR činila 85,2 ml/min/1,73 m². Pacienti byli randomizováni 1 : 1 k léčbě dapagliflozinem v dávce 10 mg denně nebo k podávání placeba, povolena byla další antidiabetická terapie dle uvážení lékaře.

Dapagliflozin u DM2 snižuje mortalitu

Dapagliflozin u diabetiků 2. typu prokázal noninferioritu vůči placebu ve vztahu k MACE (KV úmrtí, nefatální IM nebo nefatální CMP), čímž potvrdil svou KV bezpečnost. Důležité však bylo, že také snížil relativní riziko kompozitu KV úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF) o 17 %. Tento efekt byl převážně řízen redukcí hospitalizací pro HF o 27 %. V podskupině diabetiků 2. typu se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí (HFrEF) studie také prokázala výrazné snížení jak kombinovaného parametru (hospitalizace pro HF a KV úmrtí), tak samotné KV i celkové mortality. Dapagliflozin navíc zpomalil progresi chronického onemocnění ledvin (CKD), což se projevilo snížením relativního rizika složeného renálního cíle (setrvalý pokles eGFR ≥ 40 % k eGFR < 60 ml/min/1,73 m² nebo rozvoj terminálních stadií CKD anebo renální smrt) o 47 %. Konzistentní renální benefit dapagliflozinu byl zaznamenán ve všech podskupinách bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR nebo albuminurie. Dapagliflozin tak prokázal nejen efektivní kontrolu glykemie, ale i významné kardiovaskulární a renální benefity u široké populace pacientů s diabetem 2. typu, včetně těch bez etablovaného KV onemocnění.

Průkaz kardioprotekce dapagliflozinu u nediabetiků

Potvrzení významných kardioprotektivních účinků dapagliflozinu u diabetiků 2. typu se srdečním selháním vedlo k otázce, zda má podobně příznivé efekty i u populace nemocných bez diabetu. A právě tuto hypotézu testovala studie DAPA-HF v případě nemocných s HFrEF a studie DELIVER v případě pacientů se srdečním selháním s mírně sníženou (HFmrEF) a zachovanou ejekční frakcí (HFpEF). V obou studiích dapagliflozin prokázal své kardioprotektivní účinky.

Ve studii DAPA-HF dapagliflozin snížil o 26 % primární sledovaný cíl, který byl složen z KV úmrtí nebo zhoršení HF (definovaného jako neplánovaná hospitalizace či urgentní návštěva ambulance spojená s nutností intravenózní léčby). Klíčové je, že statistická významnost efektu dapagliflozinu byla patrná již od 28. dne od jeho podání, což podtrhuje apel na časné zahájení této léčby. Podobně pozitivní výsledky prokázala také studie DELIVER, v níž léčba dapagliflozinem vedla k 18% redukci stejně definovaného primárního cíle, přičemž statistická významnost se projevila dokonce již od 13. dne od zahájení podávání dapagliflozinu.

Vliv nižší dostupnosti KV ambulantní péče

Výsledky klinických studií hovoří tedy jasně ve prospěch časného podání dapagliflozinu, avšak statistiky jeho podávání v klinické praxi tomu neodpovídají. Jednou z překážek, bránících většímu využití gliflozinů, může být zhoršená dostupnost specializované ambulantní kardiologické péče. Pacienti s podezřením na HF v České republice nezřídka čekají 2–3 měsíce na první vyšetření u kardiologa a diagnostika HF je často odložena až do provedení echokardiografie a odborné konzultace se specialistou, což zdržuje podávání léků, které mají EBM (evidence based medicine) mortalitní data.

Podobně nepříznivá situace je však také v zahraničí, jak dokládají recentní výsledky observační kohortové studie REVOLUTION-HF, prezentované na kongresu Heart Failure Association ESC v roce 2024. Vyplývá z nich, že pouze 29 % pacientů má stanovenu definitivní diagnózu srdečního selhání do jednoho roku od výskytu prvních známek nebo klinických symptomů HF. Navzdory rychlé dostupnosti výsledků vyšetření NT-proBNP (většina pacientů obdržela výsledky do jednoho dne) se na první echokardiografické vyšetření dostali v průměru až za 40 dní. Bohužel příznaky HF, jako je dušnost nebo periferní edémy, vedly jen minimálně k podání medikace, která dokáže ovlivnit prognózu nemocného; výraznější vzestup preskripce byl zaznamenán jen u diuretické terapie, zatímco podání SGLT2i zjištěná přítomnost symptomů HF téměř neovlivnila. Minimální byla také preskripce inhibitorů ACE či beta-blokátorů nebo antagonistů mineralokortikoidních receptorů.

Dopady pozdní diagnostiky HF

Zpožděná diagnostika HF bez podání účinné terapie měla pro pacienty i své nepříznivé klinické dopady. Nemocní s podezřením na srdeční selhání měli výrazně vyšší míru hospitalizací pro HF ve srovnání s kontrolní (16,1 vs. 2,2 událostí na 100 osoboroků) a také vyšší celkovou mortalitu (10,3 vs. 6,5 úmrtí na 100 osoboroků). Tyto nepříznivé klinické výsledky byly patrné již v prvních týdnech po počátečním vyšetření, zejména u pacientů s hladinami NT-proBNP nad 2 000 pg/ml (Anderson L et al. Congress presentation at HFA 2024; 11–14 May, Lisbon, Portugal). Hlavní investigátorka, Dr. Lisa Anderson, zdůraznila potřebu změn v diagnostice HF. Navrhuje pragmatický přístup „NT-proBNP rule-in“, který by umožnil zahájit léčbu na základě zvýšených hladin NT-proBNP a klinických příznaků, aniž by bylo nutné čekat na echokardiografické vyšetření. Tím by se snížila morbidita a mortalita spojená se zpožděním v diagnostice a léčbě.

Postavení gliflozinů v guidelines

Připomeňme, jaké postavení mají glifloziny v mezinárodních diabetologických, kardiologických a nefrologických doporučeních. Podle společných doporučení Americké diabetologické asociace (ADA) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) z roku 2022 by se s ohledem na významné pozitivní neglykemické účinky měly SGLT2i nebo agonisté receptoru GLP-1 podávat jako součást iniciální terapie diabetiků 2. typu s aterosklerotickým KV onemocněním (lze zvážit gliflozin nebo GLP-1 RA), srdečním selháním (preferenčně gliflozin) nebo CKD (preferenčně gliflozin), a to i nezávisle na hodnotách glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). U diabetiků s výše zmíněnými komorbiditami mají být SGLT2i (nebo agonisté receptoru GLP-1) podány v rámci iniciální terapie buď v kombinaci s metforminem, nebo i samostatně.

Vzhledem k tomu, že SGLT2i (konkrétně dapagliflozin a empagliflozin) prokázaly v klinických studiích významné KV benefity, nepřekvapí, že jejich význam vyzdvihují také nejnovější guidelines Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2023. Podle těchto doporučení jsou SGLT2i považovány za léky první linie napříč celým spektrem ejekční frakce levé komory, tedy u pacientů s HFrEF, HFmrEF i HFpEF. Také podle doporučení KDIGO 2022 pro léčbu nemocných s chronickým onemocněním ledvin jsou SGLT2i terapií první linie pro pacienty s DM2 a CKD bez ohledu na glykemii. Podání této léčby by mělo následovat hned po opatřeních směřujících k úpravě životního stylu.

Preskripce gliflozinů neodráží klinická doporučení

Přestože lékaři znají odborná guidelines i výsledky klinických studií, které doporučují použití SGLT2i u širokého spektra pacientů, v reálné klinické praxi se glifloziny uplatňují mnohem méně, než by odpovídalo odborným doporučením. Podle dat IMS Health dosahuje v České republice zastoupení SGLT2i mezi neinzulinovými antidiabetiky cca 20 %, zatímco antidiabetika, která nemají další přidané neglykemické efekty a měla by se opouštět (deriváty sulfunylurey či inhibitory DPP-4), mají stále podíl kolem 20 %, respektive 13–14 % (tab. 1). Proč jsou tato starší antidiabetika stále tak populární? Pravděpodobným důvodem jejich preskripce je jejich nižší aktuální cena. Tento přístup však může být velmi krátkozraký, protože v dlouhodobém horizontu budou náklady na takto léčeného diabetika vyšší, právě proto, že tyto léky nebrání rozvoji pozdních komplikací diabetu, jejichž terapie je extrémně nákladná. Za pár let se nám tato krátkozrakost prodraží.

Tab. 1. Tržní podíl vybraných perorálních antidiabetik v ČR (národní data IMS)

Úhrada gliflozinů je velmi široká

A nebrání většímu využívání gliflozinů v praxi nedostatečná úhrada? Úhradové podmínky dapagliflozinu naznačují, že ani v tom by neměl být problém. Pro léčbu pacientů s DM2 je dapagliflozin hrazen v kombinaci s metforminem u nemocných, kteří užívali maximální tolerované dávky metforminu po dobu alespoň 3 měsíců, společně s režimovými opatřeními, avšak nedosáhli uspokojivé kompenzace diabetu (definované jako HbA_1c < 60 mmol/mol). V kombinaci s metforminem a inzulinem nebo inzulinem samotným je dapagliflozin hrazen u pacientů, kteří nedosáhli adekvátní kontroly glykemie navzdory předchozí léčbě inzulinem a dalšími perorálními antidiabetiky.

Dapagliflozin je také hrazen jako přídatná terapie u diabetiků 2. typu s CKD s odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) v rozmezí 0,42–1,25 ml/s/1,73 m² (25–75 ml/min/ 1,73 m²), léčených stabilní dávkou inhibitoru ACE nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (není-li terapie těmito přípravky kontraindikována), a to bez limitu albuminurie.

Z nefrologické indikace je dapagliflozin hrazen pro léčbu pacientů s CKD bez ohledu na přítomnost diabetu 2. typu. Podmínkou je odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) v rozmezí 0,42–1,25 ml/s/1,73 m² (25–75 ml/min/1,73 m²), léčba stabilní dávkou inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátoru receptoru typu 1 pro angiotenzin II (není-li terapie těmito přípravky kontraindikována), a poměr albumin/kreatinin v moči (UACR) v rozmezí 22,6–565 mg/mmol (200–5 000 mg/g).

Z kardiologické indikace je od 1. března 2024 dapagliflozin (balení 28/98 tbl.) hrazen nemocným s HFrEF a eGFR větší než 25 ml/min/1,73 m², u kterých i přes optimální léčbu přetrvává symptomatologie třídy NYHA II–III, a to nezávisle na přítomnosti diabetu 2. typu. Optimální léčbou se rozumí léčba alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem AT1 receptoru nebo inhibitorem angiotenzinového receptoru a neprylisinu a zároveň beta-blokátorem a antagonistou mineralokortikoidního receptoru. Optimální léčba je podána v cílové dávce dle doporučení nebo v maximální tolerované dávce.

Dále je dapagliflozin (balení 28/98 tbl.) hrazen jako přídatná terapie u pacientů se symptomatickým chronickým srdečním selháním třídy NYHA II až III s EF větší než 40 % (HFpEF) a eGFR větší než 25 ml/min/1,73 m² a hodnotou NT-proBNP větší než 300 pg/ml nebo větší než 600 pg/ml v případě pacientů s fibrilací síní.

Možnosti úhrady lze výhodně kombinovat

Lékař má tedy možnost kombinovat úhradu dapagliflozinu podle přítomných komorbidit. Například diabetolog může díky tomu u polymorbidního pacienta kombinovat léčbu moderními antidiabetiky, jako jsou glifloziny a GLP-1 RA, bez nutnosti úhrady pacientem. Pokud má diabetik 2. typu CKD, může diabetolog podat analog GLP-1 z indikace léčby DM2 a k tomu předepsat SGLT2i s úhradou z indikace terapie CKD. V případě, že má diabetik 2. typu jako komorbiditu srdeční selhání, je možný ještě scénář, kdy SGLT2i předepíše kardiolog z kardiologické indikace. Výhodou je také fakt, že dapagliflozin lze v případě potvrzené snížené renální funkce ledvin (onemocnění CKD) podat v kombinaci s jakoukoli jinou léčbou diabetu 2. typu, včetně inzulinu bazálního či v podobě intenzifikovaného inzulinového režimu. Dapagliflozin je tak možné s úhradou předepsat širokému spektru pacientů s DM2 a sníženou renální funkcí (eGFR 25–75 ml/min/ 1,73 m²), a to bez ohledu na hladinu HbA_1c a poměr albumin/kreatinin v moči (UACR).

Dodejme, že úhrada dapagliflozinu je vázána na předpis specialisty v oborech diabetologie, endokrinologie, kardiologie, angiologie, nefrologie a interní medicíny. Pokud je tedy diabetik v péči praktického lékaře, ten mu SGLT2i s úhradou předepsat nemůže. Přesto je smutné, že v České republice stále existují statisíce nemocných, kteří by na hrazenou léčbu dapagliflozinu měli nárok a jsou v péči lékařů, již tuto terapii mohou předepsat, avšak nepředepisují.

(red)

Text byl zpracován podle sdělení, které zaznělo na sympoziu „A je to tu zas“ v hotelu Grandium v Praze 22. 11. – 23. 11. 2024.

Literatura