Salvage systémová léčba mRCC – otevře se prostor pro adjuvantní aplikaci?

Chirurgická léčba je u renálního karcinomu dosud jedinou kurativní metodou.V rámci celé populace pacientů diagnostoikovaných s nemetastazovaným onemocněním dokáže chirurgická léčba zajistit ve většině případů dlouhodobou kontrolu onemocnění. U 70–80 % pacientů s renálním karcinomem je přítomno systémové onemocnění a nabízí se legitimní úvaha o možnostech adjuvantní terapie.

Adjuvantní režimy jsou, jak známo, u onkologických onemocnění voleny podle zkušeností z léčby metastatického onemocnění. Karcinom ledviny má přitom oproti jiným solidním nádorům jistá specifika. V první řadě je rezistentní vůči většině cytotoxických látek. Za druhé je pro něj charakteristická vysoká produkce vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), tzn.  primární nádor neinhibuje, ale naopak pravděpodobně podporuje růst metastáz, které se navíc projevují často v neobvyklých lokalitách (prs nebo štítná žláza). Samotný průběh onemocnění je pak někdy těžko předvídatelný. 

Systémová terapie mRCC před érou cílené léčby

CYTOKINY

Interferon alfa má stále nejsilnější data o přežití – byl studován v době, kdy neexistovala jiná účinná léčba, a byl tedy zkoušen proti placebu. Někteří nemocní s mRCC vykazují dlouhodobé přežívání na léčbě, jedná se ale jen o jednotky procent.

INTERLEUKIN IL-2

Klinickou relevanci má v podstatě jen IL-2 podávaný ve vysokých dávkách – nikoli nízkodávkovaný v Atzpodienově schématu, kam byl zařazen hlavně z praktických důvodů proto, že byl lépe tolerovatelný, ale výsledek nepřináší v podstatě žádný.

IL-2 ve vysokých dávkách umožňuje vyléčit zhruba 6–8 % nemocných, u nichž navodí dlouhodobou kompletní odpověď. I to je ale málo v porovnání s finančními náklady i s cenou, kterou nemocní platí v podobě vysoké toxicity léčby.

Zacíleno na dráhu VEGF

VEGF je růstový faktor vaskulárních endoteliálních buněk, odpovídá tedy za angiogenezi. Důsledkem jeho působení je i zvýšená permeabilita cév (nádorová hypertenze, tvorba maligního výpotku) a inhibice dendritických buněk a lymfocytů, tzn. že VEGF může stimulovat imunosupresi.

V 1. linii léčby mRCC jsou k dispozici  tři plně srovnatelné přístupy – sunitinib, pazopanib a kombinace bevacizumabu s interferonem. Každý z nich umožňuje dosáhnout kontroly onemocnění zhruba po dobu 1 roku.

Ve snaze najít případné rozdíly mezi jednotlivými přístupy se studovala např. kvalita života. Ve studii COMPARZ se např. zdálo, že pazopanib oproti sunitinibu může být v tomto ohledu o něco lepší, ale metodologická stránka výzkumu je stále předmětem diskusí.

V kombinaci s bevacizumabem se zase studovala možnost redukce dávky interferonu alfa, který je zodpovědný za většinu nežádoucích účinků – a ukazuje se, že i s nízkými dávkami IFN je bevacizumab stejně účinný. 

Nový pohled na 2. linii léčby mRCC

Ať už se v 1. linii podává sunitinib, pazopanib či kombinace bevacizumabu s interferonem, medián doby do progrese je pouze 10–11 měsíců, a pak je nutno změnit strategii. Až donedávna tato změna strategie znamenala volbu jiného inhibitoru VEGF nebo mTOR.

Nově se na základě recentních studií a aktuálně platných guidelines možnosti další volby změnily s příchodem nových léků.

Velmi dobré výsledky ve všech účinnostních parametrech má pokračování blokády VEGF s pomocí kabozantinibu, který vedle VEGF blokuje i MET a AXL, tedy další „on-target“ tyrozinové kinázy, a překonává tak rezistenci k VEGFR TKI použitým v 1. linii. Kabozantinib se ukázal být účinnějším než everolimus a stal se společně s nivolumabem novým standardem ve 2. linii. Snášenlivost kabozantinibu je obdobná jako u jiných VEGFR TKI, a to znamená, že bude použitelný i v kombinacích, proto má před sebou nepochybně slibnou budoucnost.

Pokud jde o inhibitor PD-1 nivolumab, další z nových molekul ve 2. linii léčby mRCC, existuje zatím jen teoretická domněnka, že by jeho podávání – podobně jako je tomu u melanomu – mohlo  u zatím neznámé skupiny nemocných s mRCC dosáhnout v parametru celkového přežití fáze plató, a část pacientů by se tak mohla přiblížit k vyléčení.  K potvrzení tohoto názoru je třeba získat data z dlouhodobého sledování, protože oba zmiňované nádory jsou od sebe značně odlišné.    

Adjuvance zatím v nedohlednu

Na závěr zpět k tématu adjuvantní terapie mRCC. Dosavadní randomizované studie adjuvantní systémové i cílené léčby vesměs sehaly. Ať už s cytokiny (včetně velké studie EORTC, která porovnávala Atzpodienův režim s observací), nebo s interferonem alfa (v některých případech existuje i podezření, že by interferonová adjuvantní léčba mohla nemocným s mRCC spíše škodit).

Jak si ve studování adjuvantních indikací stojí cílená léčba? Studie ASSURE neprokázala mezi sunitinibem, sorafenibem a placebem žádný přínos v prodloužení PFS ani OS. Studie S-TRAC v kontrastu k tomuto zjištění poukázala na určitý prospěch z užívání sunitinibu oproti placebu v době bezpříznakového přežívání. Tento benefit byl ovšem jen  malý, nejedná se tedy o adjuvantní léčbu s přesvědčivými důkazy o své účinnosti.

V průběhu letošního meetingu ASCO byly zveřejněny výsledky studie PROTECT (pazopanib vs. placebo) – a opět se nekonalo žádné překvapení. Aktuálně probíhají studie s imunoterapií v adjuvanci (kombinace nivolumabu a ipilimumabu). 

Léčba mRCC dnes a zítra

Příchod cílené léčby umožnil změnit průběh metastatického karcinomu ledviny na chronické onemocnění. V současné době je k dispozici několik linií účinné léčby – pacienti projdou třemi, ale mohlo by jich být i více, pokud by jim byla přiznána úhrada ze zdravotního pojištění.

Tyto úspěchy se však dosud nepodařilo přenést do adjuvantní indikace. Stále se hledá účinná adjuvantní systémová léčbu i cílová populace nemocných. Dosud nepřekonanou překážku představuje fakt, že je pacientům sice podávána tzv. cílená léčba, ale velmi necíleně – v indikaci metastatického onemocnění i v adjuvanci – protože chybí identifikace molekulárních biomarkerů predikujících její účinnost.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v průběhu Komplexních novinek v onkourologii (KNOU) v Praze přednesl
prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc.