CDK4/6i: klinické studie vs. data z reálné praxe

Ve svém po internetu přenášeném sdělení se během kongresu ESMO 2020 Univ.-Prof. Dr. med. Nadia Harbecková z Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Brustzentrum), Klinikum der Universität München (SRN) podrobněji zaměřila na význam analýz farmakoterapie realizovaných na základě dat z reálné praxe. Mohou lékařům přinést nějaké cennější údaje i pro léčbu metastatického karcinomu prsu? A které zdroje mohou onkologové konkrétně využít pro optimalizaci léčby pomocí inhibitorů CDK4/6?

Kromě výsledků registračních a randomizovaných klinických studií jsou pro onkology i lékaře jiných specializací cennou studnicí poznatků o účinnosti a bezpečnosti léčby registry a analýzy vznikající s využitím údajů z reálné klinické praxe. Jsou zpravidla rozsáhlejší, reprezentativnější a aktuálnější. Několik takových zdrojů je již k dispozici i z používání inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) u metastatického karcinomu prsu, jak ostatně zmiňuje Univ.-Prof. Dr. med. Nadia Harbecková ve svém vstupu přenášeném z prostor specializovaného onkologického pracoviště Mnichovské univerzity.

V čem je rozdíl?

„Asi nemusím ctěným kolegům u monitorů a mobilních zařízení zdůrazňovat, že v závěrech randomizovaných klinických studií a datech z reálné praxe jsou poměrně zásadní rozdíly, jelikož oba typy těchto výzkumů slouží k odlišným účelům,“ zahajuje své dálkové sdělení onkoložka N. Harbecková a upozorňuje na několik hlavních rozdílností – do randomizovaných klinických studií (RCT) jsou zařazovány striktně selektované kohorty subjektů splňujících určitá zařazovací a vyřazovací kritéria, léčba během nich probíhá v „ideálních podmínkách“, založených na souhlasech regulačních orgánů a plátců péče, a také terapeutické intervence jsou přísně definované a standardizované. Ani použití placeba či porovnávacích látek úplně nereflektuje normální léčebnou praxi. Naproti tomu důkazy získané s využitím údajů z reálné praxe (RWE) zahrnují rozmanitější a neselektovaný mix pacientů (nepodléhající žádným zařazovacím a vyřazovacím výběrovým kritériím), odrážejí aktuálně běžnou klinickou praxi, alternativní terapie se více zakládají na možnostech volby v běžném terapeutickém prostředí a také k případným dalším intervencím se přistupuje na podkladě rozhodnutí ošetřujícího lékaře a pacienta, a ne designu klinické studie, jak ostatně zmiňují i Kennedy-Martin T et al. (Trials 2015) nebo Rothwell PM et al. (PLoS Clin Trials 2006). Data typu RWE mohou vhodně doplňovat zjištění RCT a mohou oproti nim mít i určité výhody (delší období sledování jevů u větších skupin subjektů a subpopulací, širší výběr léčebných prostředků, odpovědi na další otázky mimo rámec definovaný v RCT), avšak také jisté nevýhody (potenciálně vyšší riziko chybovosti, vyšší fluktuaci v kvalitě a dostupnosti potřebných údajů, nižší standardy při koncipování výzkumů a také více kolísající výpovědní hodnoty jednotlivých analýz). Síla studií typu RCT je pak mimo jiné v jejich prospektivním charakteru, proběhlé randomizaci, compliance subjektů a standardizaci metodik i léčby (Khozin S et al., J Natl Cancer Inst 2017).

Americko-evropská konfrontace

„Také v onkologii můžeme při kombinované léčbě karcinomu prsu v první či druhé linii u léků ze skupiny inhibitorů CDK4/6 čerpat cenné údaje z několika RCT fáze 3, a sice studií PALOMA-2, PALOMA-3, MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7, MONARCH 2 a MONARCH 3. Výsledky poměru rizika, přežití bez progrese či celkového přežití jsou u všech tří léčiv, která jsou k dispozici – palbociklibu, ribociklibu i abemaciklibu – víceméně podobné a podobně slibné,“ konstatuje N. Harbecková, zmiňuje však i zdroje RWE pro tyto léčivé látky v první linii terapie – například analýzu Flatiron US celkem 4 112 pacientek z americké databáze (Brufsky A et al., SABCS 2019 Poster P1-19-26), která ukazuje dvojnásobný nárůst využívání CDK4/6i v USA mezi lety 2015 a 2018, nebo evropská data z německo-italské studie MARIA (n = 193), prezentované právě na virtuálním kongresu ESMO 2020 (De Placido S et al., ESMO Breast Cancer 2020 Poster 175P), jež dokládají zvyšující se používání těchto inhibitorů i v Evropě (zde 46 % v roce 2018 vs. 40 % za rok 2017), ale také rozdíly v úhradách i využívání těchto léčiv v jednotlivých zemích (například 66 % pacientek ve Spolkové republice Německo vs. 34 % v Italské republice), což umějí vhodně odhalit například právě rozbory dat z reálné praxe.

Krize, konfrontace poznatků a harmonie výsledků

Pro demonstraci významu dat RCT a RWE si N. Harbecková bere na pomoc modelovou postmenopauzální pacientku Brendu, kterou v kazuistice využívá na to, aby pozornost kolegů sledujících ze všech koutů světa kongresové příspěvky obrátila k posouzení potenciální viscerální krize (závažné orgánové dysfunkce), kterou je při indikaci léčby u pacientek s HR+/HER2– metastatickým onemocněním nutno dle mezinárodního konsensu zakotveného v guidelines ABC (Cardoso F et al., Ann Oncol 2018) sledovat. U této pacientky s postupným rozvojem metastáz karcinomu prsu při adjuvantní terapii bez zjištěné viscerální krize je možné zvážit hormonální monoterapii letrozolem (LET) či podání této hormonální léčby v kombinaci s CDK4/6i. „Pro pacientku tohoto typu můžeme využít poznatky zjištěné při léčbě kombinací palbociklibu s LET v rámci studie PALOMA-2 (n = 444), jež u této kombinace demonstrovaly statisticky signifikantně lepší výsledek než při léčbě hormonální monoterapií, a sice až půlroční prodloužení intervalu přežití bez progrese (HR = 0,63). Tyto slibné výsledky ostatně CDK4/6i vykázaly i u nemocných s viscerálními metastázami oproti placebu a také při analýze různých subpopulací s metastázami,“ podotýká N. Harbecková a odkazuje na zdroj Gao JJ et al. (Lancet Oncol 2020;21:250–260).

„A co tedy v této souvislosti vypovídají data RWE?“ klade si řečnickou otázku N. Harbecková a sama si odpovídá: „Například palbociklibem bylo od jeho registrace v roce 2015 léčeno více než 300 000 nemocných. A kromě zmíněných analýz MARIA a Flatiron US jsou nyní již k dispozici i další cenné údaje o jeho používání v reálné praxi na severoamerickém kontinentu i v jiných částech světa.“ Přednášející má nepochybně na mysli studie POLARIS (Rocque G et al., SABCS 2019 Poster P19-A-875) či IRIS (Waller J et al., J Glob Oncol 2019; Taylor-Stokes G et al., Breast 2019) a shrnuje: „I tento typ dat potvrzuje zjištěné benefity léčby inhibitorem CDK4/6 oproti monoterapii LET, co se týká neadjustovaných výsledků celkového přežití i analýz s následnou randomizací typu propensity score matching, a to i v první linii léčby“. Například v analýze parametru celkového přežití se v RWE analýze různých subpopulací Flatiron Health Analytic Database nezjistila jediná doména, v níž by hormonální monoterapie (LET) nad kombinací LET + PAB dominovala (DeMichele A et al., SABCS 2019 Poster P1-19-02).

Jak pronáší N. Harbecková: „Je tedy vidět, že i tento typ dat a závěrů, z mnohem rozsáhlejších pacientských souborů než jsou RCT, nám může dát při rozhodování o léčbě klid a sebedůvěru.“ Podobně příznivá analýza adjustovaných dat LET + PAB vs. LET (HR = 0,60) byla navíc prezentována i během letošního kongresu, a to i s ohledem na celkovou i parciální odpověď na léčbu jakož i stabilizaci nemoci (Brufsky A et al., ESMO BC 2020, Poster 176P). „Slibné výsledky ukázala i národní data přežití bez progrese onemocnění, prezentovaná pro období 6, 12, 18 a 24 měsíců,“ upozorňuje N. Harbecková a pochopitelně vyzdvihuje údaje od německých pacientek (n = 151), u nichž dvouleté údaje skupiny léčené kombinací palbociklibu s inhibitorem aromatázy mimo jiné ukazují 92% celkové přežití (Mycock K et al., ESMO BC 2020, E-poster 177P). Analýza evropských dat ve studii MARIA u této kombinované léčby ukázala ještě delší přežití bez progrese, a sice 2,5 roku (De Laurentiis M et al., SABCS 2019 Poster P3-11-25).

„Je tedy vidět, že i v onkologii data typu RWE vhodně doplňují údaje známé z randomizovaných klinických hodnocení a mohou v práci podpořit i onkology, například v léčbě metastatického karcinomu prsu,“ zakončuje pozitivně své vysílání z Mnichova N. Harbecková.

(red)