Co zjistil 12letý follow-up studie TAILORx?

Rozsáhlá prospektivní studie TAILORx hodnotila přínos 21genového testu Oncotype DX v léčbě rakoviny prsu a přinesla pozitivní výsledky. Po 12letém follow-up přichází update jejích výsledků, který zjistil, že nemocné, jež na základě multigenového vyšetření testem Oncotype DX neužívaly adjuvantní chemoterapii, ji nemusely podstoupit ani po 12 letech od prvního testování. Prokazuje to správnou stratifikaci pacientek a spolehlivost testu.   

Prospektivní studie TAILORx se zúčastnily ženy ve věku 18–75 let s invazivním nádorem prsu bez progrese do axilárních uzlin, pozitivitou estrogenového či progesteronového receptoru (nebo obojí) a bez overexprese receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Pacientky musely splňovat směrnice NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pro adjuvantní léčbu, včetně velikosti primárního tumoru maximálně 1,1–5,0 cm jakéhokoliv histologického gradingu, anebo maximálně 0,6–1,0 cm u nádoru středního či vysokého histologického nebo nukleárního gradingu (či obou).

Pacientky byly rozděleny do 3 skupin podle hodnot skóre rekurence (RS) 21genového testu Oncotype DX, které předpovídá riziko recidivy onemocnění. Na stupnici od 0 do 100, kde vyšší hodnota znamená vyšší riziko recidivy, se nemocné standardně dělí na nízce rizikové (RS < 18), středně rizikové (RS 18–30) a vysoce rizikové (RS ≥ 31). Pro účely této studie byly z důvodu možného podléčení posunuty hranice rizikovosti na RS ≤ 10 pro nízce rizikovou skupinu (n = 1 626), RS 11–25 pro středně rizikovou skupinu (n = 6 897) a RS ≥ 26 pro skupinu s vysokým rizikem recidivy (n = 1 736). Medián délky trvání pozorování nízkorizikových pacientek byl 69 měsíců.

Ženám ve skupině s RS 0–10 byla předepsána hormonální léčba, pacientky ve středně rizikovém pásmu (RS 11–25) byly randomizovány buď na kombinaci chemoterapie a hormonální léčby, nebo na samotnou hormonální léčbu. Pacientky s hodnotami RS 26–30 (a vyššími) dostávaly kombinaci chemoterapie a hormonální léčby.

Výsledky překonaly očekávání

Hlavním sledovaným cílem studie TAILORx byla analýza doby a míry přežití bez invazivního karcinomu, který zde byl definován jako první recidiva ipsilaterálního invazivního tumoru, lokální recidiva, regionální recidiva, vzdálená recidiva. Sledován byl rovněž stav bez kontralaterálního druhého primárního invazivního tumoru, stav bez druhého primárního nádoru jiného než nádor prsu (kromě nemelanomového kožního nádoru), nebo úmrtí bez známek recidivy. Studie měla zjistit, zda je samostatně podávaná adjuvantní hormonální léčba stejně efektivní jako její kombinace s chemoterapií u vybraných žen s karcinomem prsu (ER+, HER2–, node-neg ESBC, 1,1–5,0 cm nebo 0,6–1,0 cm, grade 2 nebo 3).

Návrh studie TAILORx se začal zpracovávat už v roce 2004, aby o 2 roky později mohla být zahájena její realizace na 900 pracovištích v 6 různých zemích. Výchozím předpokladem u středně rizikové skupiny pacientek (RS 11–25) byl takový, že hormonální terapie nebude dosahovat horších výsledků než chemoterapie. Tato studie byla založena na evidenci výskytu recidivy onemocnění, zveřejnění relevantních výsledků v této skupině pacientek proto vyžadovalo dostatečný objem incidence.

Výchozí charakteristika žen v nízce rizikové a středně rizikové skupině byla velmi podobná – věkový medián činil 58, respektive 55 let, podíl postmenopauzálních žen byl 70 %, respektive 64 %, se shodným mediánem velikosti nádoru (1,5 cm). U obou skupin se vyskytovala shodná pozitivní exprese estrogenového receptoru (> 99 %) a progesteronu (98 %, respektive 92 %), lumpektomii podstoupilo 68 %, respektive 72 % žen, mastektomie byla provedena u 32 %, respektive 28 % pacientek.

Hormonální terapie u nízce rizikové skupiny sestávala z podávání inhibitoru aromatázy (59 %), tamoxifenu (34 %), sekvenčního tamoxifenu v kombinaci s inhibitorem aromatázy (1 %), supresiv ovariálních funkcí a další terapie (3 %), nebo další, neznámé léčby (3 %). Přes pravidla studie byla v této skupině v 6 případech podána chemoterapie, u nichž 1× došlo k recidivě.

Výsledky studie TAILORx překonaly očekávání. Riziko recidivy karcinomu prsu se vzdálenou metastázou bylo u nízce rizikových pacientek (RS 0–10; n = 1 626) s hormonální léčbou nižší než 1 %. Přesněji to znamená, že po 5 letech byl podíl pacientek bez vzdálené recidivy v této skupině neuvěřitelných 99,3 % (95% CI, 98,7–99,6). I další výsledky týkající se sledovaných událostí byly pozitivní: celková míra přežití pacientek bez výskytu invazivní nemoci po 5 letech byla 93,8 % (95% CI, 92,4–94,9), pacientek bez jakékoliv recidivy po 5 letech bylo 98,7 % (95% CI, 97,9–99,2) a celková míra přežití po 5 letech činila 98 % (95% CI, 97,1–98,6). Tyto výsledky jsou validní pro všechny sledované cíle.

„Tradiční“ faktory jako věk, velikost či stupeň diferenciace nádoru nebyly v posuzované nízce rizikové skupině z hlediska hodnocení pravděpodobnosti výskytu recidivy významné. RS se tak stává cenným prediktorem pro tuto skupinu nemocných, který zde klasické, konvenční faktory odsouvá do pozadí. U 7 % nádorů s vysokým stupněm diferenciace vůbec nedošlo ve sledovaném období k recidivě.

Ženy s RS 0–10 s diagnostikovaným karcinomem prsu bez progrese do axiálních uzlin, s pozitivitou hormonálních receptorů a HER-2 negativitou byly léčeny pouze různými typy hormonální terapie s nadstandardními výsledky v pětiletém sledovacím cyklu. Riziko vzdálené recidivy bylo nižší než 1 % (99,3 %) a riziko jakékoliv rekurence nižší než 2 % (98,7 %). Histologické hodnocení ani věk pacientek nebyly významnými hodnotícími faktory a nikterak neovlivňovaly výskyt recidivy – mladé i starší ženy tedy mohly dosahovat shodných výsledků.

Aktualizace guidelines

Na základě výsledků studie TAILORx došlo tehdy i k úpravě guidelines NCCN 2018 pro léčbu invazivního karcinomu prsu. Test Oncotype DX byl pro rozhodování o indikaci chemoterapie u nemocných trpících karcinomem prsu s uzlinovou negativitou v časném stadiu uváděn jako jediný „preferovaný“ mezi všemi genomickými testy – na základě klinické evidence má totiž zásadní význam při predikci benefitu z chemoterapeutické léčby. U tohoto testu bylo tehdy doporučení zvýšeno na „silně zvážit“ s úrovní důkazů 1, a zůstával tak jediným genomickým testem zařazeným do těchto guidelines se schopností predikovat benefit chemoterapie. Po 12letém follow-upu studie TAILORx teď přicházejí výsledky aktualizované analýzy.

Jaké výsledky přinesl 12letý follow-up?

Po sledování 10 273 pacientek po dobu dalších 3,5 roku bylo ve studii TAILORx zjištěno, že pacientky s karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory, HR+/HER2– a bez postižení lymfatických uzlin, u nichž se hodnoty RS pohybovaly v rozmezí 0–25 a které byly v době diagnózy postmenopauzální nebo starší 50 let, lze chemoterapie bezpečně ušetřit. Ušetřena jí také může být většina žen s tímto typem karcinomu prsu, které byly před menopauzou nebo mladší 50 let. Stejně jako v původní analýze požívala podskupina pacientek mladších 51 let, s RS 21–25 nebo 16–25, ve vysokém klinickém riziku určité výhody chemoterapie, které přetrvávaly až 12 let. Tato skupina tvořila 7 % všech respondentek.

U pacientek s RS 0–25, které byly léčeny pouze hormonální terapií, byla míra recidivy v průměru velmi nízká – méně než 1 % ročně po dobu 12 let, přičemž více pozitivních recidiv se vyskytovalo po prvních 5 letech od stanovení diagnózy karcinomu prsu než během prvních 5 let.

Míra výskytu rakoviny, která se vrátila se vzdálenou recidivou, zůstala nízká a celková míra přežití zůstala vysoká u nemocných s RS 0–25, pokud byly léčeny pouze hormonální terapií. Riziko vzniku nového karcinomu prsu nebo jiného nádorového onemocnění se ukázalo jako vyšší než riziko recidivy původního nádorového onemocnění, což poukazuje na nutnost ostražitosti při screeningu rakoviny po stanovení diagnózy karcinomu prsu.

Míra vzdálených recidiv zůstala vysoká u pacientek s RS 26–100, a to i přes přidání chemoterapie k endokrinní léčbě – je tedy evidentně zapotřebí dalšího výzkumu s potřebou účinnější terapie pro jedince s vysokým RS, kteří mají, i přes podání chemoterapie, nepřijatelně vysoké riziko recidivy.

Výsledky po 12 letech sledování od zahájení studie tedy potvrdily, že přidání chemoterapie nepřináší pacientkám s HR+/HER2– invazivními tumory bez postižení uzlin, a s RS dle 21genového testu Oncotype DX 11–25, žádný benefit.

(red)