ER–/PR+/HER2– karcinom prsu aneb hledání bílé vrány

Ohledně ER–/PR+ BC byla publikována řada kontroverzních názorů. Zatímco někteří tento subtyp považují za důležitý, klinicky relevantní a s řadou velmi specifických molekulárních znaků, jiní tvrdí, že jde pouze o artefakt vzniklý nesprávným zpracováním bioptického vzorku. Z teoretického hlediska nelze existenci fenotypu ER–/PR+ vyloučit – zdá se ale, že je tato kombinace skutečně velmi vzácná.

Negativita ER bývá často falešná

Velké studie ukazují, že se incidence ER–/PR+ BC pohybuje mezi 1–6 %. Konvenční léčba určená pro HR+ tumory u ER–/PR+ BC v mnoha případech nedostačuje a selhává. V případě, že výsledek vyšetření ukáže právě na tumor ER–/PR+, je vhodné zopakovat ER imunohistochemické vyšetření (IHC) nebo molekulární testování pro vyloučení falešné negativity na ER, která může být poměrně častá. To lze ilustrovat na příkladu studie, v níž bylo z celkem 6 587 případů BC stanoveno podezření na subtyp ER–/PR+ u 180 z nich. U 124 se následně ukázalo, že jde o tumory ER+/PR+. U dvou naopak vyšla při reevaluaci kombinace ER+/PR–. Celkem 31 bylo při opakování testování označeno jako HR–. Z posledních 23 vzorků byla opakovaným testováním prokázána kombinace ER–/PR+ pouze u jediné osoby (Cserni G et al., Pathol Oncol Res 2011;17:663–668).

Jak je to s výskytem tumorů ER–/PR+ v jiných studiích? V práci pocházející z roku 2007 bylo popsáno 1 994 BC – nádory s fenotypem ER–/PR+ tvořily 3 % zařazených případů. V této studii byl u ER–/PR+ BC častěji popisován grade 3, tyto tumory mívaly pozitivní expresi p53, fenotyp basal-like, redukovanou expresi E-kadherinu a negativitu AR a c-erbB3 (Rakha EA et al., J Clin Oncol 2007;25:4772–4778). V rámci o pár let mladší studie popsali autoři ER–/PR+ u 1,6 % z 2 013 zařazených pacientek, po reevaluaci se ale u všech těchto případů ukázalo, že spadají k jiným subtypům (De Maeyer L et al., J Clin Oncol 2008;26:355–356).

V další práci bylo zkoumáno hned 20 studií zaměřených na popis genové exprese pomocí dat z microarray testování – zde bylo popsáno 4 111 případů BC, incidence se pohybovala mezi 1–4 %. Ze studie vyplynulo, že subtyp ER–/PR+ nelze reprodukovat, exprese PR mRNA byla asociována pouze s ER+ BC (Hefti MM et al., Breast Cancer Res 2013;15:R68). O rok později jiná studie zkoumala 501 případů tumorů ER–/PR+ (4 %). Minorita z nich byla pozitivní na ESR1 mRNA, šlo o BC luminálního typu. U těchto nádorů by měla být zvážena jak adjuvantní endokrinní terapie (ET), tak chemoterapie (Itoh M et al., Breast Cancer Res Treat 2014;143:403–409). V čínské studii z roku 2015 bylo popsáno 3 966 vzorků, tumory ER–/PR+ tvořily 6 % z nich. Podle této práce má subtyp ER–/PR+ prakticky stejnou prognózu jako triple negativní BC (TNBC) (Fan Y et al., Medicine /Baltimore/ 2015;94:e2066).

Pohled na tumory ER–/PR+ se v čase vyvíjí

Z roku 2016 pochází práce, v níž byly tumory ER–/PR+ detekovány v 4,1 % případů. Poměrně překvapivě ukázala, že jsou-li tyto nádory stage I, mají lepší OS oproti ostatním skupinám BC (Schroth W et al., Breast Cancer Res Treat 2016;155:85–97). Vůbec největší z prací, které se ER–/PR+ BC věnovaly, byla publikována v roce 2020. Bylo do ní zařazeno 823 399 pacientek, subtyp ER–/PR+ se vyskytoval u 1,6 % z nich. Přežití těchto nemocných se pohybovalo mezi čísly obvyklými pro pacientky s tumory ER+/PR+ a HR–, šlo o jasně vyčleněnou skupinu s odlišnými charakteristikami (Li Y et al., JAMA Network Open 2020;3:e1918160). O rok mladší francouzská studie s 2 071 účastnicemi prokázala tumor ER–/PR+ u 1,2 % pacientek. Tyto nádory měly horší prognostické faktory, ale lepší OS oproti HR– BC (Delvallée J et al., J Gynecol Obstet Hum Reprod 2021;50:101928). Práce z roku 2022 popsala ER–/PR+ BC u 0,76 % z 97 527 nemocných. Pacientky s těmito nádory vykazovaly kratší délku přežití podobnou nemocným s HR– BC a profitovaly z chemoterapie (Zheng H et al., Int J Clin Oncol 2022;27:1145–1153).

O rok později byla zveřejněna studie, do níž se zařadilo 4 319 nemocných, ER–/PR+ BC byl popsán u 1,04 % z nich. Z této práce vyplývá, že subtyp ER–/PR+ je chováním podobný HR– BC a dle experimentu provedeném na buněčné linii je ER–/PR+ značně senzitivní k inhibitorům zánětu. Ty by tak mohly být využity k potenciální cílené terapii ER–/PR+ BC (Song C et al., Breast Cancer 2023;30:436–452).

Vůbec nejnovější je práce, v níž byly zkoumány tumory pacientek z Číny léčených neoadjuvantní chemoterapií (879 žen, subtyp ER–/PR+ u 1,2 %) a data z americké databáze SEER (72 666 nemocných, subtyp ER–/PR+ u 0,9 %). Zde je fenotyp ER–/PR+ popsán jako specifický subtyp BC s unikátními klinicko-patologickými znaky a prognózou. Pacientky s ER–/PR+ BC vykazují vyšší senzitivitu k chemoterapii a střední prognózu mezi fenotypy HR+ a HR–.

Tumory ER–/PR+ zřejmě souvisejí s některými miRNA

ER–/PR+ BC tak tedy zřejmě skutečně existuje, jeho výskyt ale může být nadhodnocen falešně negativními IHC testy na ER. Ty mohou vznikat hned z několika důvodů – při nesprávných podmínkách v preanalytické fázi (fixace kratší než 6 hodin, opožděný začátek fixace), nevhodný výběr protilátky, ale také při změnách guidelines (snížení/zvýšení cut-off hodnot pro pozitivitu), při heterogenitě tumoru nebo vlivem lidského faktoru. Někdy negativita není tak úplně falešná, ale o ER–/PR+ tumor přesto nejde. Při IHC mohou vycházet na ER negativně tumory, které exprimují variantu ERβΔ5 nezachytitelnou komerčními protilátkami.

Negativita ER bude pozorována i v případě, kdy v tumoru dochází k fungování na ER nezávislé cesty exprese PR: PR mohou být upregulovány pomocí IGF-1 a EGF. Negativita ER může být způsobena i missense mutací ER receptoru (Tyr537Asn). Overexprese proteinu HMGA1 (high mobility group A1) zase pozitivně koreluje s PR a HER2 expresí, ale negativně s hladinou ER.

Vznik tumorů ER–/PR+ mohou částečně vysvětlit také některé miRNA, které interferují s ER expresí nebo regulují ER dependentní cesty – jde zejména o miR-221/222, miR-206, miR-18a a miR-22 (Kunc M et al., Cancer Treat Rev 2018;67:78–87).

U koho se ER–/PR+ nejčastěji vyskytuje a co od něj čekat?

ER–/PR+ BC jsou častější u mladších pacientek (30–49 let). Často bývají větší než 2 cm, jde většinou o tumory grade 3 a histologický subtyp IBC NST (invasive BC with no special type). U ER–/PR+ bývá ve více případech než u jiných typů popsána pozitivita lymfatických uzlin. Častěji jde o tumory HER2+ diagnostikované jako stage II nebo vyšší (Li Y et al., JAMA Netw Open 2020;3:e1918160).

S fenotypem ER–/PR+ je spojeno 59 genů, které aktivují jiné signální dráhy než u ostatních typů tumoru – jde o rozdíly v degradaci některých aminokyselin (valin, leucin, izoleucin), mastných kyselin, v signalizačních drahách estrogenu a prolaktinu či syntéze tyroidního hormonu.

Geny spojené s rozvojem zánětu, jako je USP1, CD20 a CASP1, regulují proliferaci nádorových buněk, jejich migraci a schopnost invaze. Podle studie, která právě tyto geny zkoumala, byly jejich inhibitory efektivní v léčbě ER–/PR+ buněčných řad (Song C et al., Breast Cancer 2023;30:436–452).

Fenotyp ER–/PR+ je velmi vzácný. Při jeho odhalení je nutné zopakovat testování pro vyloučení falešné negativity ER. Pravděpodobně nejzásadnější důkaz toho, že ER–/PR+ BC lze považovat za samostatnou kategorii, je rozdíl v přežití – to se pohybuje kolem 68,7 % u žen s ER–/PR+ a okolo 76,5 % u pacientek s ER+/PR+.

Klinicko-patologické a molekulární studie ukazují, že nejvzácnější typ HR+ BC vykazuje mnoho podobností s TNBC. Z klinických studií dále vyplývá, že pacientky s tumory ER–/PR+ profitují jak z ET, tak z chemoterapie. Molekulární analýzy dále prokázaly aktivaci signálních drah odlišných oproti ER+/PR+, ER+/PR– a ER–/PR– BC. Výsledky experimentů na buněčných liniích naznačují potenciál inhibitorů zánětu jako efektivní léčby.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 15. PragueONCO přednesla:
prof. dr. Janina Kulka, PhD, 2nd Department of Pathology, Semmelweis University, Budapešť, Maďarsko