Léčba endokrinně rezistentních HR+/HER2– karcinomů prsu – konečně dobré zprávy?

Pacientky s endokrinně rezistentními HR+/HER2– tumory prsu představují z hlediska léčby velmi obtížně zvladatelnou populaci. Blýská se i pro tyto nemocné na lepší časy? Zdá se, že ano. Mnohé studie totiž ukazují, že přidají-li se k běžné endokrinní terapii (ET) také inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i), dojde k velmi významnému zlepšení doby do progrese i k prodloužení celkového přežití. O nových možnostech léčby hovořily s využitím výsledků studií na ESMO 2021 Debra Patt, MD, PhD, MBA, z Texas Oncology-Austin Central v USA, a Assoc. Prof. Rebecca Dent, MD, MSc, z National Cancer Centre v Singapuru.

Pro ilustraci celého problému poslouží kazuistika na úvod. Jde o případ 54 let staré pacientky s pokročilým tumorem prsu (ABC – advanced breast cancer), kterou v roce 2018 přivedla do nemocnice oteklá paže, u níž se nakonec prokázala spojitost s lokálně pokročilým nádorem. „Pacientka nebyla pojištěná a neměla zajištěnou pravidelnou lékařskou péči. V oblasti levého prsu jsme pozorovali změnu barvu až do fialova, ulceraci v zevním horním prsním kvadrantu a výraznou axilární lymfadenopatii,“ popisuje D. Patt. Biopsie prokázala, že ložisko v prsu je ABC grade 2 ER+/HER2–. Při stagingu byly objeveny metastázy v játrech, největší z nich byla velká 7 cm.

Samotná endokrinní terapie mnohdy nestačí

„V srpnu 2018 jsme se rozhodli této pacientce podat paklitaxel (PAX) v týdenním režimu; naše možnosti byly značně limitovány z důvodu chybějícího pojištění nemocné. Tato léčba nicméně zabrala, došlo k dobré odpovědi v primárním tumoru, vyřešila se lymfadenopatie a efekt byl dobrý i na metastázy v játrech. V březnu 2019 byla léčba změněna na letrozol (LET) a pacientka prodělala bilaterální ovarektomii s odstraněním vejcovodů (BSO). V této fázi by bylo nejlepší podat CDK4/6i, ale pacientka plánovala cestovat po světě a nedalo se předpokládat, že by v průběhu cest měla přístup k léčbě,“ vysvětluje D. Patt. Současně tu byl stále problém s pojištěním; nemocná se ve výsledku rozhodla pokračovat v samostatné terapii LET a odcestovala.

Ještě v červnu roku 2020 pokračovala dobrá odpověď na léčbu, kvůli problémům s pojištěním však nebylo možné u pacientky provést CT dříve než v červenci 2021 – v té době bylo CT indikováno z důvodu nárůstu nádorových markerů. „V červenci 2021 jsme na CT pozorovali výraznou progresi metastáz v játrech nemocné. V tuto chvíli byla nemocné opět navržena kombinovaná léčba pomocí fulvestrantu (FUL) a CDK4/6i, která má potenciál nemoc stabilizovat,“ říká D. Patt.

I ženy s pokročilými tumory mohou vést kvalitní život

„Nyní se budeme věnovat guidelines pro léčbu pokročilého tumoru prsu u postmenopauzálních pacientek s tumorem typu ER+/HER2–. Dostali jsme se do doby, kdy díky moderním léčivům může být na pokročilý tumor prsu pohlíženo jako na jakousi chronickou nemoc, s níž se dá dlouhodobě a kvalitně žít,“ konstatuje R. Dent. Hlavní determinantou, která určuje, jakým směrem se bude léčba ubírat, je přítomnost tzv. viscerální krize nebo průkaz rezistence na endokrinní léčbu (ET) – pokud platí jedna z těchto možností, bude nutné podat chemoterapii.

„Dokud jsme léčili jen pomocí endokrinní léčby, říkali jsme pacientkám, že odpověď na léčbu se dostaví v rámci měsíců. Teď s použitím CDK4/6i jsou to týdny,“ upozorňuje R. Dent. U nemocných, které se nenacházejí ve viscerální krizi, toto tempo stačí, ale u pacientek ve vážném stavu je nutné odpovědi na léčbu docílit v rámci dní – právě pro tuto úzkou skupinu pacientek platí, že chemoterapie je nejvhodnějším řešením.

Guidelines říkají, že je-li ET preferovanou možností, pak se má těmto pacientkám podat kombinace aromatázových inhibitorů a CDK4/6i, popřípadě fulvestrant (FUL) + CDK4/6i. U pacientek s mutací BRCA představují možnost také inhibitory PARP (PARPi). V druhé linii léčby se ET zamění za jiný lék, podává se everolimus (EVE), jiný aromatázový inhibitor, FUL, tamoxifen, estrogen, megestrol acetát a v případě mutace PIK3CA také alpelisib (ALPE) + FUL. Pokud nic z této léčby nezabere, je nutné podat chemoterapii. „V praxi trvá tato fáze před chemoterapií již roky,“ říká R. Dent.

A jaké jsou tedy konkrétní výsledky CDK4/6i v léčbě tumorů rezistentních na ET? „I v rámci endokrinní léčby jsme v průběhu let zaznamenali poměrně překotný vývoj – začínali jsme s exemestanem a dobou do progrese 3,2 měsíce, s využitím FUL v kombinaci s ALPE jsme se dostali na 11 měsíců. Pomocí kombinace FUL + CDK4/6i jsme schopní dosáhnout PFS až 20,5 měsíce,“ připomíná R. Dent.

S CDK4/6i dochází k podstatnému prodloužení PFS i OS

CDK4/6i prokázaly vysokou účinnost v prodloužení PFS intervalu u pacientek s převážně ET rezistentními HR+/HER2– metastatickými karcinomy prsu (MBC – metastatic breast cancer) hned v několika studiích – ať už to byl palbociklib (PAL) v PALOMA-3, ribociklib (RIB) v MONALEESA-3 nebo abemaciklib (ABE) v rámci MONARCH-2. Ve všech těchto pracích bylo v rameni CDK4/6i + ET znatelné prodloužení PFS oproti rameni se samotnou ET.

„Přestože pozorovaný benefit je u všech tří těchto studií prakticky stejný, může nás zarazit, že délka PFS v kontrolním rameni s čistou endokrinní léčbou je v každé z těchto tří studií jiná. To souvisí se skladbou pacientek zařazených do těchto prací. Kromě menopauzálního statusu, který byl ve studiích rozdílný, nás zajímá zejména to, jakou léčbou už pacientky prošly. V práci PALOMA-3 mělo za sebou 33 % pacientek již předchozí chemoterapii pro ABC nebo MBC; ve studiích MONARCH-2 a MONALEESA-3 takové pacientky nebyly. Do PALOMA-3 byly přijímány i ženy, které absolvovaly i více než dvě linie terapie pro ABC či MBC, takových bylo dokonce 36 %. Jen asi 25 % žen zahrnutých do této práce začínalo s ET + CDK4/6i v první linii,“ vysvětluje R. Dent. V MONALEESA-3 šlo o první linii pro 52 % pacientek, přičemž u 19 % byl nádor objeven de novo. Ve studii MONARCH-2 to bylo velmi podobné.

Při pohledu na celkové přežití (OS) s PAL ve srovnání s RIB a ABE pomocí tzv. matching-adjusted indirect comparison (MAIC) je zřejmé, že všechny tři tyto CDK4/6i OS zlepšují, a to i při započtení rozdílů mezi studiemi, které je zkoumaly.

„Ze studie PALOMA-3 už máme updatované výsledky OS při mediánu follow-upu 73,3 měsíce. Vidíme, že v kontrolním rameni placebo + FUL dosahuje medián OS 28 měsíců. V rameni s PAL + FUL je to 34,8 měsíce, což je fantastický výsledek. Z praxe mohu říci, že při této terapii zůstává zachována kvalita života a pacientky velmi oceňují, že nemusejí léčbu často měnit,“ konstatuje R. Dent.

Obdobné výsledky pro OS lze získat i analýzou výsledků studie MONALEESA-3. Při mediánu follow-upu 56,3 měsíce je stále dobře patrný rozdíl mezi oběma rameny – medián OS vychází 53,7 měsíce pro kombinaci CDK4/6i + ET a 41,5 pro ET samotnou.

Má použití CDK4/6i vliv na efektivitu další léčby?

„Vývoj nových léčiv použitelných pro terapii karcinomů prsu je v poslední době tak rychlý, že s ním studie nestíhají držet krok. Z tohoto pohledu je charakteristická studie BYLieve, která zkoumala vliv předchozího použití CDK4/6i na léčbu ER+/HER2– ABC/MBC ALPE. V době, kdy začínala, nebyly ještě CDK4/6i příliš široce používány, a bylo tudíž zcela logické ptát se na to, jak jsou na tom s bezpečností a jak ovlivní další léčebné možnosti pro konkrétní pacientky. Zajímat nás budou hlavně výsledky kohorty A, což byly nemocné, které v předchozí léčbě obdržely CDK4/6i. V rámci této studie jim byla podána terapie ALPE + FUL, tedy došlo k výměně endokrinní složky léčby,“ ukazuje R. Dent.

Práce se snažila zodpovědět dvě zásadní otázky – co se stane, když dojde ke změně ET, a jestli je bezpečné podávat ALPE pacientkám, které za sebou mají terapii CDK4/6i. A jaká je odpověď? „V rámci studie nebyly objeveny žádné nové nežádoucí účinky spojené s toxicitou léčby a nedošlo ani ke snížení efektu terapie. Osobně mám zkušenosti s podáváním ALPE pacientkám po léčbě CDK4/6i a výsledky bývají vynikající,“ říká R. Dent.

Ve studii PALOMA-3 byl zkoumán také vliv kombinace PAL + FUL na kvalitu života nemocných. „Můžeme vidět, že ve všech složkách života, ať už to vezmeme z hlediska kognice, emocí, fyzických schopností či plnění sociálních rolí, došlo při této kombinaci k výraznému zlepšení oproti čisté endokrinní léčbě,“ zdůrazňuje R. Dent. Kvalita života byla zachována a v některých oblastech též zlepšena i ve studii MONALEESA-3, v níž byl používán RIB.

Při léčbě CDK4/6i dochází ke zlepšení kvality života

„Poměrně známá je studie PEARL, která srovnávala kvalitu života pacientek léčených kapecitabinem (KAP) a pacientek léčených PAL + ET. U nemocných léčených PAL + ET výrazně později nastupovala deteriorace celkového zdravotního stavu a výsledky léčby byly navíc o něco lepší než v rameni s KAP,“ popisuje R. Dent.

Do práce POLARIS bylo zařazeno 522 pacientek s HR+/HER2– ABC, které byly léčeny PAL. Asi 25 % z nich obdrželo terapii v druhé linii – většinou šlo o kombinaci PAL + FUL. „Všechny symptomy nemoci, které pacientky obtěžovaly, se po šesti měsících léčby zlepšily. Velmi zásadní pro nás je i fakt, že u pacientek došlo k podstatnému snížení bolesti, a to až o sedm bodů,“ upozorňuje R. Dent. Tento pozitivní efekt na bolestivost onemocnění je zřejmě způsoben zejména snížením tumorózní masy vlivem léčby.

Nejen z hlediska kvality života je v léčbě důležité, jakého věku je pacientka. Jak přistupovat k léčbě starších nemocných s MBC? „Setkala jsem se s mnoha pacientkami, které se ptaly, jestli nejsou na léčbu CDK4/6i příliš staré. Nejsou. Dnes už máme dostatečná data na to, abychom mohli říci, že terapeutický plán by se měl odvíjet od funkčního stavu organismu, nikoliv od věku. Musíme identifikovat komorbidity, které by mohly případně bránit podání terapie. Pro starší ženy s MBC je režim založený na endokrinní terapii vyloženě doporučovaný,“ připomíná R. Dent s odkazem na evropská doporučení.

CDK4/6i v kombinaci s ET jsou pro starší pacientky vhodnou volbou, je však nutné myslet na možné změny v dávkování. Chemoterapie se doporučuje pouze u těch nemocných, které mají HR– nádory nebo jejich onemocnění rapidně progreduje. V tomto případě je preferována monoterapie před polychemoterapií.

Palbociklib je vhodný i pro pacientky ve vysokém věku

„Je jen málo prací, které by se zaměřovaly specificky například na pacientky starší sedmdesáti let, ale tyto nemocné v mnoha studiích figurují, takže pokud uděláme analýzu dle podskupin, můžeme z toho mnohé vyčíst. Můžeme se třeba podívat na pacientky ve věku nad 75 let ve studii PALOMA, u nichž jasně vidíme, že v rameni s PAL + FUL je PFS 13,6 měsíce, zatímco v kontrolním rameni pouze 7,4 měsíce. Přestože jde o malý vzorek, jsou tyto výsledky velmi povzbudivé,“ konstatuje R. Dent.

Pohled z reálné praxe přináší retrospektivní studie s PAL, užívaným 123 pacientkami staršími 75 let, které měly HR+/HER2– MBC. Data pocházejí ze 13 britských NHS Trusts. U nemocných byla stanovována fragilita před zahájením léčby, v téže době také metastatická nálož, dále se zkoumala nutnost modifikací dávek a bezpečnost. Zjišťovala se též délka PFS a OS. „Asi polovina těchto nemocných měla rekurentní nemoc, metastatická nálož byla poměrně vysoká. Data jsou velmi povzbudivá. Asi třetina pacientek měla na léčbu parciální odpověď, mnohem důležitější však je, že klinický benefit byl po 24 týdnech znatelný u 83,8 % nemocných. Data ohledně PFS jsou také velmi povzbudivá, byť máme zatím minimální follow-up. Zajímavé je, že nejlepší PFS mají zřejmě ty pacientky, u kterých došlo k více než jedné redukci dávek,“ ukazuje R. Dent.

Další prací, která se zabývala pacientkami staršími 70 let, je PALOMAGE z Francie. Do této studie, která analyzovala data z reálné praxe, bylo zařazeno přes 800 nemocných léčených PAL. Asi 15 % těchto pacientek bylo dokonce 85 a více let. V kohortě jedna byly pacientky s HR+ ABC senzitivními k ET, které dosud nebyly pro ABC léčeny systémovou terapií, v kohortě dva pacientky s HR+ ABC na ET rezistentními. Primárním endpointem bylo zjištění podílu pacientek, které po šesti měsících v případě kohorty dvě a po 18 měsících u kohorty jedna přerušily léčbu z důvodu toxicity, vlastní volby, progrese nemoci nebo po této době zemřely.

„Většina těchto pacientek začínala na 125 mg nebo 100 mg PAL, jejich ECOG Performance Status byl většinou jedna, ale asi 18 % z nich mělo ECOG vyšší než dva. Celkem 44 % nemocných vykazovalo známky viscerální nemoci, 32 % mělo pouze nemoc kostní. Více než 70 % pacientek by se dalo označit za křehké. Většina pacientek měla alespoň jednu nežádoucí událost, a často tak muselo docházet k úpravě dávek, i když o něco méně než v mladších populacích – zřejmě z toho důvodu, že pacientky vyššího věku primárně začínají na nižších dávkách PAL,“ konstatuje R. Dent.

Přidání CDK4/6i do kombinace s FUL u pacientek s ET rezistentními HR+/HER2– MBC prodlužuje PFS i OS. Bylo prokázáno signifikantní zlepšení kvality života u nemocných léčených kombinací PAL + ET – tento rozdíl je jasně viditelný při srovnání s KAP. CDK4/6i lze doporučit u starších nemocných; klinický benefit PAL byl prokázán jak ve studiích, tak pomocí dat z reálné praxe. Předchozí léčba CDK4/6i neovlivňuje účinnost či bezpečnost následné léčby ALPE u pacientek s HR+/HER2– ABC mutacemi v PIK3CA. „Mnoho lékařů má nejvíc obav u velmi mladých nebo naopak velmi starých nemocných, bojí se, že léčba nebude fungovat nebo bude příliš toxická. Tady jasně vidíme, že CDK4/6i dobře působí u všech věkových skupin – prokázalo se to ve studiích MONALEESA-3, MONARCH-2 i PALOMA-3,“ říká R. Dent na závěr.

(red)