Nové léky k terapii karcinomu prsu: výběr nejzajímavějších studií

Paleta možností léčby pokročilého i metastatického karcinomu prsu (BC) se stále rozšiřuje – především díky pozitivním výsledkům studií. O těch nejzajímavějších pracích fáze III zaměřených na inhibitory CDK4/6 (CDK4/6i), inhibitory PARP (PARPi) či léčbu pomocí konjugátů protilátek a chemoterapie hovořil na 13. PragueONCO 2022 Javier Cortés MD, PhD, z International Breast Cancer Center v Barceloně ve Španělsku. Doplnění pro praxi dodala prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Je všeobecně známo, že není BC jako BC; tuto rozdílnost je nutné zhodnotit i v přístupu k léčbě. Nejprve tedy ke studiím, které se věnovaly léčbě HR+/HER2– tumorů. Pro léčbu těchto BC se velmi hodí CDK4/6i, mezi které se řadí například palbociklib (PAL), ribociklib (RIB) či abemaciklib (ABE).

MONALEESA-2: Ribociklib zajistil významné prodloužení OS

Dle výsledků velkých studií, jako je PALOMA-2 a PALOMA-3, MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7, či MONARCH-2 a MONARCH-3, lze říci, že je účinnost všech tří uvedených léčiv obdobná. Všechny tyto práce vykazují velice slušný poměr rizik (HR) u doby do progrese (PFS), což byl primární endpoint studií – pohyboval se kolem 0,46–0,58. Celková četnost odpovědí (ORR) byla ve většině prací zhruba 50 %. Dosud však chyběla dostatečná data k celkovému přežití (OS).

Analýzou výsledků práce MONALEESA-2 bylo zjištěno, že RIB v kombinaci s hormonální terapií (ET) statisticky významným způsobem prodlužuje OS. Zlepšení v mediánu OS bylo při kombinaci s letrozolem (LET) 12,5 měsíce (Hortobagyi G et al., ESMO 2021).

PALOMA-2 a PALOMA-3: Vynikající výsledky palbociklibu

Dalším zásadním CDK4/6i je PAL, jehož efektivitu v kombinaci s ET potvrzují velké studie PALOMA-2 a PALOMA-3. Bylo pozorováno statisticky signifikantní prodloužení PFS i OS oproti kontrolní větvi se samostatnou ET. Co je však ještě důležitější, při léčbě PAL zůstává zachována kvalita života pacientek a velmi dobrých výsledků je dosahováno bez rizika výraznější toxicity.

PAL vykazuje velmi povzbudivé výsledky i u starších pacientek (nad 70 let) a jeho efekt je potvrzen nejen klinickými studiemi, ale i daty z reálné praxe.

EMERALD: Využití elacestrantu u pacientek progredujících na kombinaci ET a CDK4/6i

Zajímavá zjištění ukázala i letos prezentovaná studie fáze III EMERALD, která zkoumala využití elacestrantu (ELA) u pacientek s ER+/HER2– pokročilými či metastatickými BC (mBC) progredujícími při léčbě kombinací ET a CDK4/6i. ELA je perorálně podávané léčivo působící jako selektivní degradátor estrogenových receptorů (SERD). Tento nový lék byl podáván v dávce 400 mg a srovnáván s využitím fulvestrantu (FUL), anastrozolu (ANA), exemestanu (EXE) nebo LET.

U všech pacientů došlo při léčbě ELA oproti běžné terapii k prodloužení PFS. ELA byl dále u nemocných s ER+/HER2– mBC spojen s 30% redukcí rizika progrese či smrti. U pacientů s mutacemi ESR1 (mESR1) byl tento benefit ještě výraznější – riziko smrti nebo progrese se snížilo o 45 %.

PADA-1: Je lepší kombinace palbociklib + fulvestrant, nebo palbociklib a inhibitory aromatázy?

Otázku, zda je výhodnější kombinace PAL + FUL nebo PAL + aromatázové inhibitory (AI), si kladla randomizovaná studie fáze III s názvem PADA-1. Do této práce byly zařazeny pacientky s HR+/HER2– mBC, které více než 12 měsíců neprogredovaly na AI a neměly za sebou systémovou terapii pro mBC. Musely vykazovat dostatečnou funkci důležitých orgánů a nesměly být samozřejmě ve viscerální krizi. U pacientek byl současně pozorován nárůst ESR1 mutací, ale bez zaznamenání klinické progrese.

Ukázalo se, že medián PFS vychází výrazně lépe u těch pacientek, kterým byla původní kombinace PAL + AI změněna na PAL + FUL – konkrétně 11,9 měsíce oproti 5,7 měsíce v rameni s původní terapií. HR se pohybovalo kolem 0,61.

Další, dlouhodobě velmi obávanou skupinu BC tvoří tzv. triple negativní tumory (TNBC). I v jejich léčbě bylo v poslední době možné zaznamenat poměrně zásadní novinky. Už nějaký čas je známo, že TNBC jsou velmi heterogenní, což musí terapeutická strategie reflektovat. Možnosti představuje například imunoterapie samostatně či v kombinacích, PARPi či anti-androgenová léčba. Co ukázaly nejnovější studie?

IMpassion130, IMpassion131 a Keynote-355: Vedla kombinace inhibitorů PD1/PDL1  s chemoterapií ke zlepšení u metastatického TNBC?

Některé studie se zaměřily na kombinaci chemoterapie a inhibitorů PD1/PDL1 – sem spadá IMpassion130, která pracovala s kombinací atezolizumabu (ATE) a nab-paklitaxelu (nPAX), IMpassion131, v níž byl použit ATE a paklitaxel (PAX) a Keynote-355, v níž pacientky dostávaly kombinaci pembrolizumabu (PEM) a chemoterapie. Šlo o randomizované studie fáze III, zahrnující pacientky s metastatickým nebo lokálně pokročilým TNBC, které dosud pro pokročilý TNBC neobdržely žádnou léčbu.

Ve studii IMpassion130 bylo pozorovatelné prodloužení PFS v rameni s ATE + nPAX oproti kontrolnímu rameni s nPAX a placebem, kombinace však neměla vliv na OS, což mohlo být způsobeno designem studie (Schmid P et al., N Engl J Med 2018; Emens L et al., ESMO 2020). Práce IMpassion131 neprokázala výhodu kombinace ATE + PAX oproti PAX + placebo (Miles D et al., ESMO 2020).

Co se práce Keynote-355 týče, v té byla z hlediska PFS pozorovatelná jasná superiorita kombinace PEM a chemoterapie oproti kontrolnímu rameni s chemoterapií a placebem; došlo k prodloužení PFS až o čtyři měsíce. V této studii bylo též později pozorováno zlepšení OS u pacientů se skórem CPS 10 a více (Cortes J et al., Lancet 2020; Rugo H et al., ESMO 2021).

ATRACTIB: Trojkombinací atezolizumabu, paklitaxelu a bevacizumabu k lepším výsledkům?

S imunoterapií se v dnešní době nekombinuje jen chemoterapie. Existuje celá řada prací, která se snaží dokázat efekt kombinace imunoterapie a PARPi, neboť se ukázalo, že PARPi vedou k upregulaci PD-L1 exprese v nádorových buňkách BC, a mohou tak podpořit efekt imunoterapie. Efekt kombinace PARPi a ICI je založen na aktivaci dráhy STING pomocí přítomnosti neopravené cytoplazmatické DNA, kterou zajistí efekt PARPi. Dráha STING vede k vyšší infiltraci efektorovými T-buňkami a zvýšení exprese interferonů prvního typu. Ve výsledku tak dochází k ovlivnění mikroprostředí tumoru, které se stává mnohem přístupnější pro imunoterapii.

Mikroprostředí tumoru bylo evaluováno i ve studii IMpassion130. Jeho zkoumání vedlo ke zjištění, že některé dráhy – zejména ty spojené s angiogenezí – výrazně snižují efekt ATE. Právě tento výsledek dal za vznik multicentrické, open-label studii fáze II ATRACTIB, která probíhá v současné době a jejíž výsledky ještě nejsou známy.

ASCENT: Dramatický úspěch sacituzumabu

Ve studii fáze III ASCENT bylo zkoumáno použití konjugované protilátky sacituzumab govitekan (SACg) u pacientek s metastatickým TNBC. Primárním endpointem bylo PFS, které u nemocných léčených SACg vycházelo podstatně lépe než u pacientek léčených obvyklou terapií dle volby onkologa. Medián PFS se pohyboval kolem 5,6 měsíce; v kontrolním rameni šlo o pouhé 1,7 měsíce (Bardia A et al., ESMO 2020).

Zlepšení PFS se promítlo také do délky OS – jeho medián se prodloužil na téměř 12 měsíců. Vyšší bylo i ORR; šlo o 35 %. V kontrolním rameni ORR dosahovalo pouze 5 %.

Konjugát datopotamab deruxtekan (Dato-DXd) také ukázal velmi slibné výsledky, zatím však pouze ve studiích fáze II – ORR dosáhlo u nemocných s TNBC 34 %. Na závěry ze studií fáze III však bude třeba si ještě nějakou dobu počkat (Krop I et al., SABCS 2021).

BROCADE-3: Výborný výsledek velaparibu po ukončení chemoterapie

Ve studii BROCADE-3 byla používána kombinace karboplatiny (KAR), PAX a PARPi veliparibu (VEL). Ukázalo se, že pokud se kombinuje VEL s KAR a PAX konkomitantně, neexistuje oproti kontrolní skupině se samostatnou chemoterapií žádný zásadní rozdíl. VEL je však možné podávat dlouhodobě i po ukončení chemoterapie – a právě v tomto případě dochází k tomu, že se od sebe křivky PFS jednotlivých ramen začínají vzdalovat. Efekt VEL je tak pozorovatelný až po ukončení chemoterapeutické léčby. PFS bylo ve zkoumaném rameni s VEL delší o 2,5 měsíce (Dieras V et al., ESMO 2020; Dieras V et al., Lancet Oncol 2020).

Poslední velkou skupinou BC, kterou je třeba zmínit, jsou HER2+ tumory. U těch jsou v první linii léčby metastatického onemocnění rutinně používány léky, jako je trastuzumab (TRA), pertuzumab (PER) a chemoterapie; na tomto faktu mají významný podíl výsledky studie CLEOPATRA. V dnešní době ale existuje celá řada nových tyrozinkinázových inhibitorů (TKI), jejichž použití může přinášet výhody – jde o tukatinib (TUC) a neratinib (NER).

HER2CLIMB, NALA: Nové TKI neratinib a tukatinib v léčbě HER+ mBC

Do práce HER2CLIMB byly zařazeny pacientky s HER+ mBC, které za sebou měly léčbu TRA, PER a T-DM1. Nemocné dostávaly buď kombinaci TUC, TRA a kapecitabinu (KAP), nebo pouze TRA a KAP. Primárním endpointem bylo PFS. Studie NALA zkoumala kombinaci NER a KAP oproti dvojici lapatinib (LAP) a KAP.

Ve studii HER2CLIMB bylo pozorovatelné prodloužení PFS u kombinace TUC + TRA + KAP; ve studii NALA nebyl mezi rameny z hlediska PFS signifikantní rozdíl. Při použití TUC došlo i k prodloužení OS, u NER nic takového zjištěno nebylo (Murphy R et al., N Engl J Med 2020; Brufsky A et al., ASCO 2019). TUC také vykazoval o něco lepší bezpečnostní profil a nižší toxicitu než NER.

Destiny-BREAST 03: Konjugát trastuzumabu a deruxtekanu je vysoce účinný – ale co bezpečnost?

Velké naděje lze klást do protilátkových konjugátů určených pro léčbu HER2+ BC, mezi které se řadí například konjugát TRA a deruxtekanu (T-DXd). U tohoto léčiva je pozorovatelný velmi významný „bystander effect“, vysoká efektivita a selektivita k buňkám nádoru.

Účinnost tohoto konjugátu potvrdila studie fáze II nazvaná DB01, v níž vycházel medián PFS 19,4 měsíce a medián OS dokonce 29,1 měsíce – to je výsledek, který dosud nebyl u pacientek s HER+ mBC pozorován. Bohužel je T-DXd spojen i s toxickými projevy, z nichž nejzávažnější je zřejmě výskyt intersticiálního onemocnění plic (Modi S et al., N Engl J Med 2019; Modi S et al., SABCS 2020; Saura C et al., ESMO 2021).

Znovu tento lék zkoumala studie fáze III DESTINY-Breast03, která ho srovnávala s T-DM1. I zde byly výsledky z hlediska PFS velmi přesvědčivé, výborný byl i ORR – obojí jednoznačně ukazovalo, že efekt T-DXd je mnohanásobně lepší než T-DM1. Ale co hledisko toxicity – objevily se i zde případy intersticiálního onemocnění plic? Odpověď zní ano, ale pouze grade 1–3, a to celkově u 10,5 % nemocných. Nedocházelo ani k srdečnímu selhání či výraznému poklesu LVEF, z čehož byly taktéž obavy (Cortes J et al., ESMO 2021).

Pro první linii léčby HER2+ mBC se zřejmě nejvíce hodí terapie založená na TRA a PER. V druhé linii léčby lze s výhodou použít T-DXd, je však třeba znát jeho potenciální toxicitu. Ve třetí linii léčby lze zapojit TDM1, režimy založené na TUC a další léčiva. NER oproti TUC neprokázal výraznější zlepšení, navíc je více toxický.

Co si z toho všeho odnést – aneb doplnění pro praxi

Současná doporučení pro léčbu pacientek s metastatickým TNBC byla v minulém roce inovována a upravena dle guidelines ESMO. „Pacientky, které byly dříve odsouzeny k nekonečnému podávání jednotlivých linií chemoterapie, mají teď řadu jiných možností,“ konstatuje P. Tesařová na úvod. Nutno přiznat, že chemoterapeutická léčba vedla u těchto nemocných k prodloužení PFS i OS, ale současně způsobovala značné množství nežádoucích účinků a pro pacientky tak často představovala neúměrnou zátěž.

„Klíčové je zejména určení biomarkerů – především PD-L1 pozitivity, popřípadě přítomnosti germinální mutace BRCA (gBRCA),“ zdůrazňuje P. Tesařová. Pro nemocné s pozitivitou PD-L1 se v první linii léčby hodí kombinace inhibitoru PD-L1 a chemoterapie; může jít například o ATE + nPAX. Pacientky s mutacemi gBRCA budou profitovat z PARPi a platinových derivátů. Jsou-li pozitivní oba tyto znaky, není jasná evidence z hlediska toho, který terapeutický přístup je lepší. Při negativitě markerů je stále nejvhodnější volbou chemoterapie – ovšem ve formě konjugátu protilátky a cytostatika.

„SACg se vlivem převratných výsledků studií přesouvá v případě pacientek s pozitivitou biomarkerů až do druhé linie,“ říká P. Tesařová. Ve druhé linii léčby se dále u gBRCA pozitivních pacientek podávají PARPi nebo platinová chemoterapie, pokud nebyla použita v linii první. Pro třetí linii je jednoznačnou volbou SACg.

„Z chemoterapie není dobré zapomínat na eribulin, který u TNBC hraje velmi významnou roli; dále se používají kapecitabin, adriamycin či navelbin,“ vypočítává P. Tesařová. I u tohoto typu nádoru tedy postupně svítá na lepší časy, což se snad projeví i na výsledcích celkového přežívání.

Pro nemocné s mBC byl nedávno spuštěn pod hlavičkou Projektu 35 (organizovaného pražskými a brněnskými odborníky v onkologii) nový program „Kondicí proti rakovině“. „Projekt vychází z evidence, která dokazuje, že fyzická aktivita nepředstavuje jenom protektivní faktor před vznikem či progresí karcinomu prsu, ale také prodlužuje život pacientek s metastatickým karcinomem prsu,“ popisuje P. Tesařová. Kromě prodloužení života dochází u nemocných ke zlepšení jeho kvality a zlepšení psychické kondice. „Jde o čtyřměsíční program vyvinutý ve spolupráci s Onkologickou klinikou 1. LF UK a VFN, III. interní klinikou 1. LF UK a VFN a Ústavem tělovýchovného lékařství 1. LF UK. Na projektu se podílely též pacientské organizace,“ říká P. Tesařová.

V současné době je tento projekt určen pro 30 pacientek do 50 let v dobrém klinickém stavu, které bydlí v Praze či okolí, nebo jsou schopny si zařídit každodenní život tak, aby mohly dojíždět. Zahájení programu je plánováno na 1. března 2022.

(red)