Nový významný posun v léčbě endokrinně senzitivních pokročilých HR+/HER2– nádorů prsu?

Mezinárodní guidelines svorně doporučují pro terapii pacientek s pokročilými či metastatickými karcinomy prsu používat v rámci první linie léčby kombinaci endokrinní terapie a inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i), k nimž se řadí mimo jiné v mnoha studiích testovaný palbociklib (PAL). Jaké výsledky přináší tato dvojkombinační léčba – a jak je na tom s toxicitou? Nejen o těchto tématech hovořily na kongresu ESMO 2021 Debra Patt, MD, PhD, MBA, z Texas Oncology v Dallasu (USA) a Assoc. Prof. Rebecca Dent, MSc, MD, FRCP, z National Cancer Centre Singapore v Singapuru.

Na začátek jedna kazuistika. Pacientkou je devětadvacetiletá žena s pokročilým karcinomem prsu (ABC – advanced breast cancer), učitelka, které byl původně diagnostikován HR+/HER2– tumor v raném stadiu. Ten byl odoperován a následně léčen adjuvantní chemoterapií. „U pacientky bohužel došlo dva a půl roku po operaci k agresivnímu symptomatickému relapsu s kostními a pleurálními metastázami. Nemocná se až donedávna cítila dobře, před půl rokem se vdala a odmítá další chemoterapii, protože jí konečně dorostly vlasy,“ popisuje případ R. Dent.

Může kombinace ET a CDK4/6i v některých případech nahradit chemoterapii?

Pro shrnutí – u pacientky byl v lednu 2012 diagnostikován 3 cm velký karcinom prsu grade 2, ER 80 %, PR 40 %, HER2–. Nebylo zaznamenáno postižení lymfatických uzlin. Nádor byl odoperován, následně byla podána adjuvantní taxanová a antracyklinová chemoterapie v kombinaci s tamoxifenem (TAM) a léky potlačujícími funkci ovarií. „V roce 2015 nastal relaps, který se projevil dyspnoí, únavou a kašlem. Na CT jsme potom viděli metastázy v pleuře a kostech a významný pravostranný pleurální výpotek. Biopsií jsme zjistili, že opět jde o výrazně HR+ a HER2– nádor,“ pokračuje R. Dent.

Jaká je pro tuto pacientku nejvhodnější terapie? „Osobně bych se přikláněla k chemoterapii, protože jde o rapidní symptomatickou progresi, ale pacientka tuto léčbu odmítla, k čemuž do značné míry přispěly i finanční důvody. Nemocnou se nám podařilo zařadit do klinické studie, v níž byla k léčbě ABC používána kombinace hormonální léčby (endokrinní terapie) a CDK4/6i – samozřejmě v tomto případě stále s potlačením funkce vaječníků, protože jde o premenopauzální ženu. Během několika týdnů došlo k výraznému zlepšení symptomů a CT po dvou cyklech léčby ukázalo podstatné zmenšení pleurálních metastáz a vymizení výpotku,“ říká R. Dent. Po dalších dvou měsících byly výsledky opět o něco lepší – a dobrá odpověď na terapii pokračovala i v následujících dvou letech.

Léčba premenopauzálních pacientek s ER+/HER2– tumory – co říkají guidelines?

U nemocných s ER+/HER2– ABC je doporučenou léčbou endokrinní terapie. V případě pacientek před menopauzou, jako byla i žena z úvodní kazuistiky, je samozřejmě nutné přistoupit k ablaci nebo potlačení funkce ovarií. „Dále se tedy v léčbě používají aromatázové inhibitory a CDK4/6i, popřípadě kombinace fulvestrant (FUL) + CDK4/6i. Pokud jde o pacientku s germinální mutací BRCA, nabízí se využít také inhibitory PARP,“ popisuje D. Patt. Pouze u vybraných případů není CDK4/6i vyžadován a lze léčit pouze pomocí TAM, FUL nebo aromatázové inhibitory.

Pro léčbu mladých pacientek s ER+/HER2– jsou klíčová zejména guidelines BCY4 (Breast Cancer in Young Women). „Co se diagnostiky týče, u stagingu pomocí zobrazovacích metod můžeme použít standardní algoritmy využívané u starších nemocných. V případě mladých pacientek, které mají genetické mutace nebo jsou z jiného důvodu ve vyšším riziku radioterapie, bychom však měli každý rok provádět MRI, mamografii a ultrazvuk. Před zahájením léčby je nutné znát výsledky genetiky a samozřejmě, během léčby i v období follow-upu by měla být zajištěná také psychologická péče,“ říká D. Patt.

A jak tedy s léčbou? „Rozhodnutí o tom, jak léčit, by se mělo odvíjet od biologie nádoru, a ne od věku pacientky. Podle guidelines nízký věk není důvodem k primárnímu předepisování velmi agresivní a toxické terapie. Pacientky by měly obdržet léky potlačující funkci ovarií a následně endokrinní terapii stejně jako ženy po menopauze,“ ukazuje D. Patt.

Přidání CDK4/6i k první linii endokrinní terapie prokazatelně prodlužuje dobu do progrese nemoci (PFS) u pacientek s metastatickým karcinomem prsu (MBC – metastatic breast cancer). „Když se na to podíváme z hlediska toho, jak se vyvíjely jednotlivé léky, tak vidíme, že používání TAM vedlo k PFS o délce maximálně sedm měsíců. Aromatázové inhibitory prodloužily PFS na 14,5 měsíce, FUL v kombinaci s aromatázovými inhibitory na 16,7 měsíce. Kombinace letrozolu (LET) a CDK4/6i dokáže prodloužit PFS na 24,8–25,3 měsíce,“ zdůrazňuje D. Patt.

Studie PALOMA-2, MONALEESA-2, MONALEESA-7 a MONARCH-3 svorně ukázaly, že CDK4/6i zlepšují u pacientek s HR+/HER2– ABC klinické výsledky. „Každá z těchto studií byla trochu jiná provedením i distribucí pacientek, a je tudíž náročné je srovnávat – u všech je však zřejmý obrovský rozdíl v rameni s CDK4/6i a v rameni bez nich,“ říká D. Patt.

Randomizované studie versus „reálný svět“

Odpovídají výsledkům z randomizovaných studií i data z reálné praxe? Podle práce PALOMA-2 dosahuje PFS pacientek léčených PAL a LET 24,8 měsíce, což je podstatně více než 14,5 měsíce u nemocných léčených placebem a LET. Randomizované studie jsou zlatým standardem, ale od reálného světa se liší. „V randomizovaných kontrolovaných studiích máme populaci pečlivě vybránu podle daných kritérií, vše je pečlivě designováno tak, aby to souhlasilo s požadavky regulátorů a plátců studie, vše je standardizováno. V rutinní klinické praxi je populace nemocných podstatně diverznější, existuje mnoho pacientů, kteří za sebou mají více linií terapie nebo léčbu jiných druhů nádorů než je ABC – takové nemocné nezahrneme do studie, ale v běžné praxi se s nimi setkáváme a budeme je léčit. Důležité je, že pouze kombinací obou přístupů, tedy používání randomizovaných studií (RCT) a studií z reálné klinické praxe (RWE), můžeme získat kompletní obrázek o tom, nakolik je daná léčba účinná,“ vysvětluje D. Patt.

Účinnost kombinace PAL + LET v klinické praxi byla zkoumána v retrospektivní observační analýze elektronicky vedených zdravotních záznamů v rámci Flatiron Health Analytic Database. Cílem bylo zjistit, nakolik je v první linii výhodnější použití této kombinace oproti samostatnému LET; zkoumána byla délka přežití pacientek s HR+/HER2– MBC. „Do studie bylo zahrnuto čtrnáct set pacientek, které s užíváním léčby začaly mezi 3. únorem 2015 a 28. únorem 2019. Délka follow-upu byla alespoň tři měsíce. U všech RWE studií je nutné při statistických analýzách zabránit chybám hodnocení vzniklým vlivem rozdílné demografie a klinických charakteristik – z toho důvodu byla použita metoda sIPTW (stabilized inverse probability of treatment weights),“ popisuje D. Patt. Nástrojem sIPTW bylo docíleno lepšího vybalancování znaků jako je věk, rasa, status ECOG, stadium onemocnění (přítomnost viscerálních, kostních či jaterních metastáz, počet oblastí postižených metastázami).

I v reálné praxi palbociklib potvrdil výsledky z klinických studií

„Pomocí sIPTW se tedy upraví distribuce faktorů mezi léčenou a kontrolní skupinou,“ shrnuje D. Patt. A co tedy z analýzy vyšlo? I v reálném světě je kombinace PAL + LET efektivnější než samostatná endokrinní terapie pomocí LET. „Medián PFS byl 20 měsíců při použití PAL, u samostatného LET to bylo pouze 11,9 měsíce,“ ukazuje D. Patt. Medián celkového přežití (OS) nebyl u kombinace PAL + LET vůbec dosažen, u samotného LET se pohyboval kolem 43 měsíců.

Mnoho lékařů se obává viscerální nemoci a přemítá, zda by tyto pacientky s MBC měly být léčeny jiným způsobem než ty například s čistě kostním postižením. „I pacientky s viscerální nemocí profitují z dvojkombinace PAL + LET. Není důvod, proč jim odpírat tuto léčbu, která vykazuje vysokou efektivitu a je málo toxická,“ konstatuje D. Patt. Toto tvrzení dokazují i výsledky studií PALOMA-2, MONALEESA-2 a MONARCH-3, v nichž došlo i u nemocných s viscerálním postižením a metastázami v játrech k významnému prodloužení PFS oproti použití pouze endokrinní terapie.

Je léčba CDK4/6i dostatečně dobře tolerována?

Pro ukázku toho, jak si CDK4/6i stojí z hlediska bezpečnosti a tolerability, opět poslouží kazuistika zmíněná v úvodu – příběh pacientky ve věku 29 let, s poměrně dramatickým relapsem a pleurálními metastázami s přítomností výpotku v dutině hrudní. „Po podání CDK4/6i + endokrinní terapie došlo k výraznému zlepšení stavu – z hlediska nežádoucích účinků jsme zaznamenali únavu závažnosti G1 a neutropenii závažnosti G1/2, která vyžadovala snížení jediné dávky léčiva. Nedošlo k rozvoji febrilní neutropenie ani žádných dalších nežádoucích účinků, léčbu tedy tolerovala velmi dobře,“ popisuje R. Dent.

„Pokud se podíváme na bezpečnostní profil CDK4/6i v první linii léčby jako na celek, uvidíme, že nejčastějšími obtížemi je neutropenie a febrilní neutropenie, průjem, prodloužení intervalu QTc a tromboembolické události. Důležité je sledovat, jaké procento pacientek muselo z důvodu nežádoucích účinků přerušit léčbu nebo potřebovaly snížit dávku,“ říká D. Patt. V případě kombinace PAL + LET bylo nutné léčbu přerušit u necelých 10 % pacientek a u 36 % se snižovaly dávky. Dle studie MONALEESA-2, která byla prováděna s jiným CDK4/6i ribociklibem (RIB) + LET, došlo k přerušení léčby u 4,5 % nemocných, ale snížení dávek vyžadovalo 50,6 % pacientek. V práci MONARCH-3, kde byla zkoumána kombinace abemaciklib (ABE) + nesteroidní aromatázové inhibitory (NSAI), bylo třeba léčbu přerušovat u 19,6 % pacientek a dávky se snižovaly ve 43,4 %.

Ze studií PALOMA pochází analýza pětileté incidence nežádoucích účinků závažnosti G1–4 na osobu/rok. „Vidíme, že většina nežádoucích účinků byla relativně vzácná, ale neutropenie, trombocytopenie a leukopenie se vyskytovaly výrazně častěji než u samostatně použité endokrinní terapie,“ ukazuje D. Patt. Rozdíly v toxicitě mezi jednotlivými léčivy vyžadují samozřejmě různá monitorovací schémata a způsoby monitoringu.

Studie IRIS se zaměřila na výzkum používání kombinační terapie s PAL v devíti evropských zemích a Kanadě. „Studie odpověděla na dvě zásadní otázky, a sice jaká je distribuce počáteční dávky mezi pacientkami a jaké je procento pacientek vyžadující redukci dávek. Vidíme, že při používání PAL + aromatázového inhibitoru bylo nutné dávky snižovat u 18,9 % nemocných, v případě kombinace PAL + FUL to bylo pouze 12,3 %, což jsou překvapivě nízká čísla. Obvyklá startovní dávka PAL byla 125 mg/den a pacientky ji takto dostaly v 93, 9 % v Evropě a 90,2 % v Kanadě – pouze necelých 10 % nemocných tedy začínalo již se sníženou dávkou,“ popisuje D. Patt.

Co (snad) přinese v léčbě HR+/HER2– tumorů budoucnost?

„Abychom byli schopní ještě více prodloužit PFS, musíme stále zkoumat nová léčiva, která by se dala přidat do kombinace k již známým CDK4/6i,“ konstatuje D. Patt. Jde zejména o látky, které působí selektivní degradaci estrogenových receptorů (SERDs). Tato perorálně používaná léčiva, jako je například amcenestrant (AMCE) nebo camizestrant (CAMI), jsou v současné době předmětem studií – zejména AMEERA-5 a SERENA-4.

„Práce AMEERA-5 je randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze tři, která zkoumá kombinaci AMCE a PAL v léčbě ER+/HER2– ABC a MBC. Do studie jsou zařazeny ženy i muži, jde o léčbu první linie. Terapie AMCE (200 mg) + PAL je srovnávána s LET + PAL,“ vysvětluje D. Patt. SERENA-4 je studie velmi podobná, v jednom rameni je používán CAMI + PAL a ve druhém anastrozol + PAL u pacientek s ER+/HER2– ABC.

Světové guidelines doporučují u pacientek s ER+/HER2– ABC/MBC používání CDK4/6i v kombinaci s endokrinní terapií již v první linii léčby, a to jak u žen před menopauzou, tak po ní. Data ze studií RCT a RWE se doplňují a společně ukazují kompletnější obrázek o možnostech dané terapie – v tomto případě svorně ukazují, že PAL + LET dovedou prodloužit PFS i OS oproti samostatnému použití endokrinní terapie. Rozdíly v toxicitě PAL, RIB a ABE vyžadují různá monitorovací schémata. Pětiletá analýza prokázala, že bezpečnostní profil PAL + endokrinní terapie je neměnný a všechny nežádoucí účinky jsou očekávatelného charakteru. „Studie prováděné se SERD v kombinaci s CDK4/6i dále ukazují možnosti používání těchto nových léčiv v terapii ER+/HER2– karcinomů prsu,“ uzavírá D. Patt.

(red)