Palbociklib v léčbě pokročilého karcinomu prsu – co ukazují studie?

Palbociklib (PAL), selektivní inhibitor cyklin-dependentních kináz CDK4 a CDK6, je léčivo schválené pro léčbu pacientek s HR pozitivním a HER2 negativním karcinomem prsu. Ve studii PALOMA-3 tento lék v kombinaci s fulvestrantem (FUL) prokázal výrazné zlepšení doby do progrese (PFS). V současné době jsou již k dispozici finální analýzy studie PALOMA-3 zaměřené na celkové přežití (OS). O tom, co z nich lze vyčíst, hovořil Massimo Cristofanilli, MD, FACP, z Robert H. Luire Comprehensive Cancer Center of Northwestern University (Chicago, USA) na setkání ASCO 2021.

O velmi dobrých výsledcích studie PALOMA-3 se diskutuje už nějakou dobu. PAL vedl v kombinaci s FUL k signifikantnímu prodloužení PFS oproti větvi s FUL a placebem. Tohoto rozdílu bylo dosaženo u pacientek s pokročilým HR pozitivním a HER2 negativním karcinomem prsu, pro jejichž léčbu je PAL prvním schváleným léčivem ze své třídy – jde o perorálně podávaný selektivní inhibitor CDK4/6 (Beaver JA et al., Clin Cancer Res 2015;21:4760–4766). Do studie PALOMA-3 byly zařazeny ty nemocné, jejichž stav progredoval při předchozí endokrinní terapii (Turner NC et al., N Engl J Med 2015;373:209–219). Zařazené pacientky za sebou měly maximálně jednu linii chemoterapie pro pokročilý karcinom prsu (ABC).

„Předchozí analýzy ukázaly při follow-up 44,8 měsíce zlepšení mediánu celkového přežití u kombinace PAL+FUL oproti FUL s placebem; rozdíl však nebyl statisticky významný. Dnes se budeme bavit o finální analýze celkového přežití při follow-up 73,3 měsíce,“ nastiňuje M. Cristofanilli. Jde o analýzu s 393 událostmi u 521 randomizovaných pacientek, což znamená cca 75 % nemocných zařazených do této studie. Data byla shromažďována do 17. srpna 2020.

PALOMA-3 je mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie fáze tři. Zařadily se do ní pacientky s HR+/HER2– ABC, který progredoval po endokrinní terapii nebo během ní. Nemocné za sebou měly maximálně jednu linii léčby chemoterapií určenou pro ABC; šlo o ženy pre-, peri- i postmenopauzální. „Mezi důležité stratifikační faktory patřily dokumentovaná senzitivita při předchozí hormonální terapii, menopauzální status v době vstupu do studie a přítomnost viscerálních metastáz,“ komentuje M. Cristofanilli. U pacientek, které souhlasily, byla také provedena analýza ctDNA ze vzorků plazmy.

Zlepšení OS lze pozorovat v drtivé většině podskupin

„Povšimněme si prosím, že 34 % pacientek za sebou mělo chemoterapii a dalších 35 % nemocných obdrželo dvě nebo více linií léčby pro ABC,“ zdůrazňuje M. Cristofanilli (Turner NC et al., N Engl J Med 2018;379:1926–1936). Pacientky, pro které platila jedna z těchto podmínek, byly ze všech ostatních studií fáze tři s inhibitory CDK4/6 a FUL vyloučeny; PALOMA-3 tudíž byla jedinou prací, která s nimi pracovala. Primárním endpointem byla PFS, sekundární endpointy zahrnovaly ORR (overall response rate), OS (overall survival) a bezpečnost kombinace.

A jak tedy dopadlo OS? „Nová analýza ukazuje, že při follow-up 73,3 měsíce vychází medián OS téměř 35 měsíců v rameni s PAL oproti 28 měsícům při použití pouze FUL a placeba,“ říká M. Cristofanilli (Turner NC et al., N Engl J Med 2018;379:1926–1936). Velmi pozitivně vychází i pětileté přežití – 23,3 % v rameni s PAL oproti necelým 17 % v kontrolní skupině. „Ta čísla působí jako velmi nízká, ale musíme samozřejmě vzít v úvahu, že jde o pacientky s pokročilými nálezy a metastázami,“ upozorňuje M. Cristofanilli.

OS bylo zkoumáno i v rámci podskupin. Jako nejvýznamnější faktory ovlivňující délku OS se ukázaly senzitivita na předcházející hormonální terapii, předchozí chemoterapie (v neoadjuvantním či adjuvantním režimu, popřípadě při pokročilém nálezu nebo při metastatickém postižení) a lokalizace metastáz. „Celkem 66 % pacientek neabsolvovalo před zařazením do studie žádnou chemoterapeutickou léčbu. V této skupině byl velmi dobře pozorovatelný rozdíl mezi oběma rameny – medián OS byl 39,3 měsíce u nemocných léčených PAL+FUL a pouze 29,7 měsíce u pacientek léčených FUL a placebem. Tedy desetiměsíční zlepšení OS, to už je opravdu signifikantní záležitost,“ konstatuje M. Cristofanilli. Zlepšení OS zůstalo zachováno, ať už šlo o pacientky postmenopauzální či premenopauzální, nemocné senzitivní na endokrinní terapii nebo pacientky po dvou předchozích režimech léčby s non-viscerálním i viscerálním metastatickým postižením. Je tu ale i druhá skupina – a to oněch 34 % pacientek, které už nějakou chemoterapií při své léčbě ABC prošly. U těchto nemocných nebyl zaznamenán žádný benefit v délce OS. Jediné pacientky, u nichž bylo možné pozorovat lepší výsledky, byť v malé míře, byly ty s non-viscerálními metastázami.

Palbociklib zlepšuje OS nezávisle na přítomnosti mnoha genových mutací

„Následně jsme se pomocí ctDNA analýzy snažili identifikovat genové mutace, které by mohly být asociovány se slabší odpovědí na endokrinní terapii a horší prognózou – a potenciálně by tak mohly označit pacientky, pro něž by byla léčba PAL+FUL nejvhodnější,“ říká M. Cristofanilli. Targetovaných genů bylo celkem 17, všechny souvisely s CDK4/6; byla provedena například all-exons analýza pro RB1, CDK4, CDK6, CDKN1A, CDKN1B či NF1 a také tzv. hotspots analýza exonů 5–8 u TP53 nebo ERBB2 (O’Leary B et al., J Natl Cancer Inst 2021;113:309–319). „Jako cut-off hodnotu jsme stanovili alelovou frekvenci 0,5 % pro celé geny a 0,3 % pro hotspoty. Data jsme měli k dispozici od 331 pacientek na začátku studie a od 195 pacientek na konci léčby,“ popisuje M. Cristofanilli.

Například mutace ESR1 byla na základě této analýzy detekována u cca 30 % pacientek a negativním způsobem ovlivnila OS – šlo o 30,7 měsíce u pacientek bez mutace a o 25,4 měsíce u nemocných s mutací. „PAL ale zlepšoval celkové přežití bez ohledu na přítomnost mutace ESR1,“ upozorňuje M. Cristofanilli. Dle výsledků se při použití PAL+FUL prodloužilo OS u žen s mutací ESR1 o sedm měsíců; zdá se tedy, že PAL překonává negativní působení této mutace.

Mutace PIK3CA byla oproti ESR1 identifikována u lehce nižšího procenta pacientek, cca u 21,5 %. I tato genová varianta zkracovala OS – a i zde vedlo použití PAL k překonání jejího negativního efektu. „Velmi podobné výsledky pozorujeme i v případě agresivní mutace TP53, která zkracuje OS až na 19,9 měsíce. Také u pacientek s touto mutací PAL prokázal benefit,“ ukazuje M. Cristofanilli.

Pacientky, které v rámci studie PALOMA-3 progredovaly, obdržely následně další systémovou terapii – ve většině případů šlo o použití chemoterapie a endokrinní terapie, některé nemocné dostaly inhibitory mTOR a několika pacientkám, které byly původně léčeny pouze FUL a placebem, byl do léčebného režimu přidán inhibitor CDK4/6. „V současné době patnáct pacientek stále dostává PAL+FUL a tři ženy samostatný FUL a placebo,“ říká M. Cristofanilli.

Zkoumání bezpečnostního profilu kombinace PAL+FUL nepřineslo oproti předchozím analýzám žádná nová či zásadní zjištění. Nejčastější nežádoucí událostí vyskytující se v průběhu léčby byla poměrně očekávatelně neutropenie s leukopenií v závěsu; dále se objevovaly v menší míře infekční komplikace, únava či nauzea.

Již dříve hlášené zlepšení OS u pacientek s HR+/HER2– ABC léčených PAL+FUL je stále pozorováno i při follow-up delším šesti let. Benefit je nejvíce patrný u nemocných senzitivních na endokrinní terapii a u těch pacientek, které ještě neabsolvovaly při léčbě ABC chemoterapii, a je možné ho pozorovat v celé řadě podskupin bez závislosti na mutacích ESR1, PIK3CA a TP53. „Naše zjištění jednoznačně podporují používání kombinace PAL+FUL jako standardní léčby pacientek s HR+/HER2– ABC,“ uzavírá M. Cristofanilli.

(red)