Pokroky v léčbě HER2– pokročilých nádorů prsu: možnosti se rozšiřují

Přestože metastatické nádory prsu (mBC) ani v dnešní době nepatří mezi vyléčitelné onemocnění, za posledních deset let došlo k podstatnému rozšíření palety léčiv, která lze k jejich terapii použít a přispět tak nejen k delšímu, ale i kvalitnějšímu životu nemocných. O výsledcích léčby pomocí skupiny inhibitorů CDK4/6 (CDK4/6i) na základě zkušeností z klinických studií i z reálné praxe hovořila na ESMO Breast Cancer Congress 2022 Dr. Véronique Dieras, Centre Eugène Marquis, Rennes, Francie.

Řada studií prokázala, že přidání CDK4/6i k první linii endokrinní terapie (ET) vede k výraznému prodloužení doby do progrese (PFS) u pacientek s pokročilými nádory prsu (aBC). Tato dvojkombinace v současné době představuje to nejlepší, co lze nemocným s aBC nabídnout. PFS se při použití letrozolu (LET) a CDK4/6i pohybuje kolem 25 měsíců – takto dobrých výsledků bylo dosaženo ve studiích s CDK4/6i palbociklib (PAL). Kombinace fulvestrantu (FUL) s aromatázovými inhibitory (AI) naproti tomu vede k PFS pouze 16,7 měsíce a jednotlivě použité FUL či AI jsou na tom ještě o něco hůře. Nejslabších výsledků dosahuje nejstarší používaná léčba – monoterapie tamoxifenem (TAM), která se využívala již od roku 1977 a vedla k PFS pouze sedm měsíců, což je z dnešního pohledu skutečně velmi nízké číslo.

CDK4/6i + ET představují standard prvoliniové léčby

Nyní se všechny světové guidelines – ať už jde o doporučení ESMO, NCCN či ABC5 – shodují na faktu, že CDK4/6i v kombinaci s ET patří do první linie léčby HER2–/ER+ neresekabilních aBC nebo mBC. „V celé řadě případů vidíme při přidání dalšího léčiva do kombinace výrazné zvýšení toxicity léčby, ale ET + CDK4/6i se vyznačují nízkou toxicitou,“ upozorňuje V. Dieras.

„Zelenou na semaforu“ pro používání CDK4/6i v první linii léčby HR+/HER2– mBC znamenaly výsledky PALOMA-2, MONALEESA-2, MONALEESA-7 a MONARCH-3. Ve všech těchto studiích bylo zaznamenáno jednoznačné prodloužení PFS oproti použití čistě ET.

Kromě výsledků klinických studií je samozřejmě důležité také sledovat, jak si vedou použitá léčiva v reálné praxi. Pro PAL už taková data existují. „V klinických studiích je celá řada přísných kritérií, která musejí pacientky pro zařazení splňovat, ale v reálné praxi máme úplně jinou populaci. Musíme počítat s komorbiditami, dalšími užívanými léčivy a podobně – teprve za těchto podmínek jsme schopni skutečně zhodnotit efektivitu nového léku,“ popisuje V. Dieras. PAL byl zkoumán například v práci PALOMA-2, kde v prvoliniovém settingu u postmenopauzálních pacientek s mBC dosáhl v kombinaci s LET mediánu PFS 24,8 měsíce. Ve větvi se samostatným LET byl medián PFS pouze 14,5 měsíce. „Následná updatovaná post hoc analýza dále prokázala, že s použitím PAL + LET je medián PFS ještě delší, dokonce 27,6 měsíce,“ ukazuje V. Dieras.

Data z reálné praxe potvrzují efektivitu PAL

Výsledky PAL z reálné praxe popisuje studie P-REALITY X, retrospektivní observativní analýza dat od nemocných z americké databáze Flatiron Health Analytic Database. „Studie z reálné praxe (RWD) se v poslední době užívají čím dál častěji k tomu, abychom lépe pochopili bezpečnost a efektivitu nových léčebných režimů,“ říká V. Dieras. Práce P-REALITY X si kladla za cíl zejména doplnit výsledky studií PALOMA-2 a PALOMA-3; byly do ní zařazeny postmenopauzální pacientky a také mužští pacienti starší osmnácti let s HER2–/HR+ mBC. Terapie mBC u těchto pacientů začala mezi 3. únorem 2015 a 31. březnem 2020. Ode dne zahájení léčby probíhal follow-up do doby skončení studie (30. září 2020), úmrtí pacienta nebo poslední návštěvy lékaře. Do ramene s PAL bylo zařazeno 1 324 pacientek a pacientů, ve větvi se samostatnou AI bylo 1 564 nemocných. Primárním endpointem bylo OS. „Celkové přežití je dle mého názoru v případě RWD velmi silným ukazatelem, který nepodléhá biasu. Zkoumaná populace byla navíc výrazně rozsáhlejší, než jak to známe z klinických studií,“ upozorňuje V. Dieras. A co výsledky ukázaly? Medián OS byl signifikantně prodloužen u těch nemocných, kteří užívali PAL v kombinaci s AI – podle neadjustované analýzy sIPTW až na 53,4 měsíce, ve větvi se samotnými AI šlo pouze o 40,4 měsíce. Po adjustaci sIPTW se OS pro kombinaci PAL+ AI ustálilo na délce 49,1 měsíce. Samostatné AI dosáhly OS pouze 43,2 měsíce. „Tyto výsledky nám umožňují s klidným srdcem kombinaci CDK4/6i a endokrinní terapie u našich pacientů používat, protože vidíme, že funguje dobře i mimo nastavení klinických studií,“ konstatuje V. Dieras.

Klinické studie ale zkoumaly i toxicitu léčby CDK4/6i a ET. Ukázaly studie využívající RWD nějaká nová bezpečnostní rizika? „Pokud se podíváme na výsledky z klinických studií, můžeme si všimnout, že nejčastějším nežádoucím účinkem palbociklibu (PAL) a ribociklibu (RIB) je neutropenie, která ale vzniká zcela jiným mechanismem než u cytostatik, díky čemuž nebývá spojena s rizikem rozvoje febrilní neutropenie. U abemaciklibu (ABE) je nejčastější toxicita gastrointestinální – pacientky musely v některých případech z důvodu závažných průjmů ukončit léčbu,“ popisuje V. Dieras. Dlouhodobá bezpečnostní analýza studií PALOMA zaměřená na kumulativní toxicitu prokázala, že neutropenie se vyskytuje zejména v prvním roce léčby PAL a poté dochází k jakémusi plateau – tedy i kumulativní toxicita je na dobré úrovni.

Bezpečnostní profil CDK4/6i je příznivý i pro starší nemocné

A co data z RWD? Francouzská práce PALOMAGE zkoumala profil toxicity kombinace PAL + LET u starších pacientek, které jsou z klinických studií obvykle vyřazeny z důvodu věku nebo fragility. Více než polovina nemocných v PALOMAGE měla více než 80 let. „Bezpečnostní profil PAL byl i u těchto nemocných srovnatelný s tím, co známe ze studií,“ shrnuje V. Dieras. Většina pacientek obdržela kombinaci CDK4/6i a ET v první linii léčby. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem byla opět neutropenie, dále se objevovala anemie či trombocytopenie. Žádné nové závažné nežádoucí účinky nebyly zaznamenány. „Geriatrické faktory a faktory fragility tedy podle výsledků PALOMAGE nevedly k ovlinění bezpečnosti použití PAL,“ říká V. Diéras.

Co dělat, pokud CDK4/6i přestanou fungovat? Přestože tato kombinace vedle k dlouhé PFS i OS, je třeba se zamýšlet nad tím, jak postupovat v terapii v případě, že dosavadní léčba přestane stačit. Odpověď na tuto otázku hledala další studie původem z Francie, PADA-1. Šlo o studii fáze 3, která zkoumala použití PAL + FUL u pacientek s HR+/HER2– mBC dříve léčených PAL a AI; ke změně terapie se přistupovalo poté, co byla zaznamenána mutace ESR1 v krvi. „Změna terapie byla tedy u těchto nemocných provedena na základě laboratorních hodnot, ještě dříve, než došlo ke klinické progresi. Mutace ESR1 byla v krvi stanovována jednou za dva měsíce, a pokud byla objevena, byly pacientky randomizovány do dvou skupin. Ta první pokračovala v zavedené terapii PAL + AI, u té druhé došlo ke změně ET na FUL,“ objasňuje V. Dieras.

Při včasném zachycení mutace ESR1 se vyplatí změna ET

Tato raná výměna ET vedla k signifikantnímu prodloužení PFS. Zatímco pacientky na PAL + AI dosahovaly mediánu PFS pouze 5,7 měsíce, u nemocných užívajících PAL + FUL bylo zaznamenáno PFS až 11,9 měsíce. „Medián PFS se tedy v podstatě zdvojnásobil,“ upozorňuje V. Dieras.

Ale je v této situaci ještě stále třeba používat CDK4/6i, nebo by při progresi bylo lepší ponechat jen samostatnou ET? To nyní zjišťuje studie PACE, jejímž primárním endpointem je PFS (PAL + FUL vs. FUL) u pacientek s mBC, u nichž nemoc progredovala navzdory předchozímu použití CDK4/6i a ET. Ve třetím rameni studie byly ke kombinaci PAL + FUL přidány ještě checkpoint inhibitory. Tato práce je zatím stále v běhu, takže výsledky ještě nejsou k dispozici.

Práce BYLieve zkoumala kombinaci alpelisibu + ET u pacientek s mutací PIK3CA, které byly pro aBC dříve léčeny pomocí CKD4/6i + AI. Medián PFS zde dosáhl 7,3 měsíce, což je lepší výsledek než při použití samostatného FUL. „Tato práce ale není randomizovaná,“ říká V. Dieras.

Kam povede budoucnost léčby CDK4/6i? Zřejmě půjde zejména o kombinování novějších perorálních selektivních degradérů estrogenových receptorů (SERD) a CDK4/6i, které je momentálně zkoumáno v mnoha studiích. „Důležité je zjistit, zda tyto novější kombinace povedou k dalšímu snížení toxicity,“ vysvětluje V. Dieras.

Budoucnost přináší celou řadu nových léčiv a kombinací

Zajímavá data v poslední době přináší například práce EMERALD, studie fáze 3 srovnávající využití elacestrantu a standardní terapie u ER+/HER2– aBC. „Studie je považována za pozitivní, došlo k 30% snížení rizika progrese, dle mého názoru je ale mnohem zásadnější, že byl pozorován dobrý efekt u pacientek s mutací ESR1,“ konstatuje V. Dieras. Bude ale rozhodně třeba další evaluace. Jako velmi silný SERD se ukazuje ARV-471, který prokázal vysokou antitumorózní aktivitu u nemocných předléčených CDK4/6i; ten je v současné době testován ve studiích fáze 1. „Klinický benefit u pacientek předléčených CDK4/6i byl lepší až 40 %,“ ukazuje V. Dieras.

Využití CDK4/6i je intenzivně zkoumáno také u nemocných s HER2+ nebo triple negativními tumory (TNBC). V preklinických modelech se při rezistenci na CDK4/6i testují inhibitory CDK2/4/6 samostatně nebo v kombinaci s ET u pacientek s nádory prsu či ovarií. Dosavadní výsledky naznačují akceptabilní bezpečnostní profil; zdá se, že tyto léky mohou být kombinovány s ET a mohly by být použity i u nemocných progredujících při CDK4/6i + ET a chemoterapii.

Mezinárodní guidelines dnes pro pacientky s HR+/HER2– aBC/mBC jednohlasně doporučují použití CDK4/6i + ET jako standard prvoliniové terapie; jejich efektivitu i bezpečnost prokazují robustní data z mnoha klinických studií i RWD. Kupříkladu kombinace PAL a LET dle dat z RWD vede oproti samostatnému LET k prodloužení PFS i OS v prvoliniovém settingu. „Je velmi důležité vidět, že kombinace PAL + LET funguje tak dobře i mimo nastavení klinických studií – zejména proto, že v reálné praxi nepracujeme s preselektovanou skupinou pacientek jako v klinických studiích. Data z RWD popisují mnohem širší populaci, nikoliv uzavřenou kohortu, a mají tak dost možná větší váhu než výsledky klinických prací,“ říká V. Dieras. Existují poměrně povzbudivé výsledky naznačující nové možnosti k pokračování terapie po progresi – zejména jde o změnu ET při zachování CDK4/6i při včasné detekci mutace ESR1. „Celá řada studií, které jsou zatím v běhu, dále ukazuje slibné výsledky nových léčiv, jako jsou SERD či CDK2/4/6i,“ uzavírá V. Dieras. Přestože budoucnost nemocných s mBC není zdaleka růžová, možnosti léčby se neustále rozšiřují.

(red)