Prevence a léčba trombózy u onkologických pacientů

Rozvoj trombotických komplikací je u nemocných s onkologickou diagnózou častým a významným problémem, který dramaticky zvyšuje riziko časné smrti. Trombóza nastane až u jedné pětiny pacientů s nádory, je druhou nejvýznamnější příčinou smrti a vede až k 9 % úmrtí těchto nemocných. Jak zamezit vzniku trombózy, když malignita sama o sobě riziko tohoto stavu potencuje? A jak u onkologických nemocných trombózu léčit tak, aby bylo možné zabránit závažným následkům?

Pacienti s malignitou mají oproti běžné populaci nejen 4–7× zvýšenou pravděpodobnost rozvoje trombotických komplikací, ale také třikrát vyšší pravděpodobnost jejich recidivy (roční riziko rekurence je až 21 %) a dvakrát vyšší riziko krvácení. Až desetkrát se zvyšuje i riziko úmrtí na tyto komplikace. Patogeneze trombózy asociované s nádory (CAT – cancer-associated thrombosis) je stejná jako u pacientů bez malignit – jde o kombinaci stázy krve vlivem imobilizace (či zevním útlakem nádoru), nerovnováhy koagulačních faktorů (snížený antitrombin III a protein C) a poruchy integrity cévní stěny (invaze cévy nádorem, antiangiogenní léčba, zavedený katetr). Mezi rizikové faktory patří věk, ženské pohlaví, černá rasa, přítomnost komorbidit (anemie, obezita, nemoci plic a ledvin), trombofilie a předchozí CAT v anamnéze. Pro ujasnění: pojem CAT zahrnuje dvě klinické jednotky – hlubokou žilní trombózu (DVT) a plicní embolii (PE).

Riziko CAT se zvyšuje i vlivem použité léčby

Podle studií incidence CAT u pacientů s malignitami varovně narůstá již od konce 90. let 20. století (Mulder FI et al., Blood 2021;137:1959–1969; Lyman GH et al., Thromb Res 2018;164/suppl 1/:S112–S118). Léčba, která se v onkologii využívá, je sice stále efektivnější, ale bohužel stran CAT stále nebezpečnější. Pravděpodobnost rozvoje CAT narůstá při použití v podstatě libovolné modality onkologické léčby od chemoterapie, hormonoterapie či antiangiogenní léčby až po operaci. I samotná hospitalizace, podání krevních derivátů či přítomnost centrálního žilního katetru riziko CAT zvyšují. Přežití pacientů, kteří mají při protinádorové léčbě CAT, je oproti nemocným bez této komplikace významně zkráceno – umírají jak na CAT, tak na progresi malignity.

Je třeba nezapomínat na fakt, že onkologičtí pacienti jsou oproti běžné populaci ve výrazně vyšším riziku krvácivých příhod, což komplikuje i léčbu CAT – například endovaskulární zákroky jsou u těchto nemocných v souvislosti s krvácením nepoměrně rizikovější.

Proč je CAT u onkologických nemocných tak častá? Odpověď souvisí s už zmiňovanými rizikovými faktory. Nádory, zejména solidní, jsou onemocněními vysokého věku, který sám o sobě zvyšuje pravděpodobnost trombózy. S vyšším věkem navíc vzrůstá riziko přítomnosti interních komorbidit, které taktéž vedou k nárůstu počtu trombotických příhod.

Nejrizikovější jsou nádory žaludku a pankreatu

Důvody vyššího rizika CAT se nenalézají pouze na straně pacienta, lze je pozorovat i na straně samotného nádoru. Pravděpodobnost CAT se zvyšuje s jeho pokročilým stadiem (Khorana AA et al., J Clin Oncol 2006;20:484–490), oblastmi, kde se nádor vyskytuje – zejména jde o mozek, pankreas, ledviny, žaludek, plíce a močový měchýř (pro CAT jsou však velmi rizikové i gynekologické nádory a hematologické malignity), dále s narůstajícím grade tumoru – u G3 či G4 je riziko CAT dvojnásobné (Ahlbrecht J et al., J Clin Oncol 2012;30:3870–3875) nebo časem uběhlým od diagnózy (CAT se typicky objevuje časně po diagnóze). S vyšším rizikem CAT jsou spojeny i některé histologické subtypy tumorů, typicky jde o adenokarcinomy (Blom JW et al. J Thromb Haemost 2004;2:1760–1765). CAT však může i předcházet diagnózu malignity a být tak prvním symptomem nádorového onemocnění.

Tumor může tvorbu trombu spustit pomocí přímé aktivace koagulace a trombocytů prostřednictvím faktorů exprimovaných nebo uvolněných z nádorových buněk – dochází k uvolnění tkáňového faktoru (TF), expresi podoplaninu (PDPN), inhibitoru aktivace plazminogenu 1 (PAI-1) či nádorového prokoagulantu (CP), který je schopen aktivovat koagulaci pomocí aktivace faktoru X. Nepřímý mechanismus, jímž nádor působí rozvoj trombotizace, je spojen s intravazací do krevních cév, sekrecí zánětlivých cytokinů nebo stimulací neutrofilů, které uvolňují neutrofilní extracelulární pasti (NET) sloužící jako „lešení“, které může fyzicky zachytit či aktivovat trombocyty, což vede k ukládání fibrinu a tvorbě sraženiny.

V prevenci CAT pomáhá skóre dle Khorany

Nejlepší léčbou trombotických komplikací spojených s nádory (CAT) je vždy jejich prevence. K té je možné využít skóre rizika CAT dle Khorany, které posuzuje několik faktorů. Jde jednak o typ tumoru – skóre označuje za nejrizikovější nádory žaludku a pankreatu (ohodnoceny 2 body) a v těsném závěsu nádory plic, gynekologické a urogenitální tumory včetně prostaty (1 bod). Dalšími proměnnými jsou hladina hemoglobinu pod 100 g/l nebo užití růstových faktorů (1 bod), počet leukocytů před chemoterapií nad 11 × 10⁹/l (1 bod), počet trombocytů před chemoterapií nad 350 × 10⁹/l (1 bod) a BMI nad 35 kg/m² (1 bod). Pokud pacient získá byť jen jediný bod, je třeba na něj pohlížet jako nemocného ve středním riziku CAT; nemocní, kteří mají více než 2 body, spadají do kategorie vysoce rizikových (Khorana AA, Hemato Am Soc Hemat Educ Progr 2012; Khorana AA, Oncologist 2021;26:e2–e7).

Přístup k profylaxi CAT se pochopitelně liší v závislosti na tom, zda jde o pacienty hospitalizované, nemocné podstupující ambulantní terapii, nemocné po chirurgické léčbě malignity, nebo například pacienty s dlouhodobě zavedenými porty, periferní cestou zaváděnými centrálními katetry nebo kaválními filtry; obecně však metaanalýzy studií ukazují, že v profylaxi lze využít jak nízkomolekulární hepariny (LMWH), tak moderní perorální antikoagulancia (DOAC). Mortalita byla u skupin léčených jednou či druhou modalitou srovnatelná, rozdíly v riziku recidivy CAT či velkého krvácení nelze považovat za signifikantní.

V diagnostice jsou zásadní zobrazovací metody, odběr D-dimerů nemá smysl

Diagnostika CAT se u onkologických pacientů od běžné populace liší jen málo. Klinické symptomy jsou typické, nález na zobrazovacích metodách taktéž. Protože onkologická diagnóza posunuje nemocného do vyššího rizika CAT, nemá určovat pravděpodobnost diagnózy pomocí systémů typu Wellsova skóre. Obdobně není racionální vyšetřovat D-dimery – ty budou u onkologických diagnóz obecně zvýšeny.

Prvním krokem diagnostiky by tak mělo být zobrazovací vyšetření. Při podezření na DVT žil končetin je třeba provést duplexní sonografii (DUSG – indikuje praktik, onkolog, internista či jiný ošetřující lékař, provádí angiolog, popřípadě specialista oboru zobrazovacích metod). Je-li pravděpodobná diagnóza PE, vhodnou zobrazovací metodou je spirální plicní CT angiografie (CTA – indikuje internista, kardiolog, onkolog či jiný ošetřující lékař, provádí specialista oboru zobrazovacích metod). Při kontraindikaci CTA je metodou volby ventilačně-perfúzní plicní scintigrafie. U hemodynamicky nestabilních pacientů či při nedostupnosti CTA je metodou volby ECHO vyšetření u lůžka.

V léčbě TEN u pacientů s nádory je, podobně jako při profylaxi, možné využít jak LMWH, tak DOAC. LMWH jsou preferovány u luminálních nádorů GIT a urogenitálního traktu, taktéž při vysokém riziku krvácení, protože riziko závažné krvácivé příhody je u nich o něco málo nižší než u DOAC. Parenterální podání LMWH je výhodou u nemocných s vysoce emetogenní terapií, při zvracení, nauzee či poruchách absorpce z GIT. LMWH je třeba použít i v případě, že by při využití DOAC či warfarinu mohlo dojít k nežádoucím interakcím s protinádorovou léčbou. LMWH naopak nejsou vhodné při pokročilé renální insuficienci nebo kolísavé funkci ledvin.

DOAC jsou preferována u malignity mimo GIT a urogenitální trakt. Pro ambulantní léčbu je vhodný apixaban (APX) či rivaroxaban (RIX); nevyžadují „předléčení“ LMWH. DOAC nelze použít při anamnéze krvácení z GIT, při závažné trombocytopenii, riziku lékových interakcí či hepatopatii. Problémem je podobně jako u LMWH i renální insuficience či kolísavá funkce ledvin. Důležitá je compliance k pravidelnému užívání, zejména při dávkování 2× denně, jak je to nutné u APX – ten má ale současně data o nejvyšší bezpečnosti. Ultimum refugium je použití kaválního filtru.

Přestože existují doporučení pro léčbu CAT, zapsaná v Modré knize České onkologické společnosti, jejich aktualizace je nezbytná (například vůbec nezmiňují možnost DOAC). Právě proto vznikla Česká kooperativní společnost pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT, která sepsala nová doporučení. Co v nich stojí?

Základní body nových doporučení

U každého pacienta je nutné odhadnout riziko CAT pomocí skóre dle Khorany, zvážit vhodnou prevenci a v případě diagnózy zvolit správnou léčbu – nejen typ přípravku, ale i délku podávání. Vzhledem k trvajícímu riziku u nemocných s aktivní onkologickou terapií je třeba uvážit i sekundární prevenci CAT ve formě udržovací antikoagulační terapie.

K farmakologické profylaxi CAT jsou indikováni hospitalizovaní pacienti s akutní malignitou v kombinaci s akutním interním onemocněním či omezenou hybností, dále ambulantní nemocní se systémovou protinádorovou léčbou s malignitou ve vysokém riziku (ti by měli dostat antikoagulační léčbu již před zahájením terapie) a pacienti s malignitou, podstupující chirurgickou léčbu (začátek profylaxe 2–12 hodin před operací, pokračovat až 4 týdny dle typu operace, při BMI nad 40 kg/m² nutno zvýšit obvyklou dávku LMWH). Zavedení kaválního filtru není v primární profylaxi CAT doporučováno; stejně tak není vhodné používat rutinně antikoagulaci jako prevenci trombózy asociované s katetrem. V rámci nově vzniklých doporučení byly vypracovány přehledné tabulky, pomocí nichž se lze v léčbě řídit.

Možnosti profylaxe pro onkologicky nemocné

Možnosti profylaxe při systémové protinádorové léčbě

Možnosti prolongované profylaxe s nutností chirurgického výkonu

Po stanovení diagnózy CAT je antikoagulační léčbu třeba zahájit bezprostředně. Nemá-li pacient renální insuficienci (clearance kreatininu je nad 30 ml/min), je vhodný LMWH či DOAC (APX, RIX). Při těžké renální insuficienci lze volit buď nefrakcionovaný heparin, nebo LMWH v redukované dávce s kontrolou hladiny antiXa a adjustací dávky. Léčit se musejí i asymptomatické CAT objevené náhodně.

U nekomplikované DVT lze při absenci zřejmého krvácivého rizika a dobré spolupráci postupovat ambulantně, nemocné se symptomatickou PE je třeba hospitalizovat. Žádoucí je spolupráce mezi obory, k posouzení rozsahu a závažnosti DVT ze strany internisty a k odhadu rizika interakcí s protinádorovou léčbou ze strany onkologa. Doporučuje se též použití kompresních punčoch a bandáží.

Trombolytická léčba či endovaskulární trombektomie by měla být zvážena pouze iniciálně u nejzávažnějších případů CAT (rozsáhlá ileofemorální DVT, vysoce riziková PE). Při postižení CNS a významném riziku krvácení je trombolýza zcela kontraindikována.

Následná léčba CAT by měla trvat alespoň tři měsíce, lépe však půl roku. Lze pokračovat LMWH, z DOAC lze kromě APX a RIX využít i v iniciální léčbě nevhodný edoxaban. Léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog či onkolog, opět ideálně za vzájemné spolupráce.

Extendovaná léčba delší než 6 měsíců je indikována tam, kde trvá aktivita maligního onemocnění či pokračuje protinádorová léčba a současně nejsou kontraindikace antikoagulace. V pravidelných intervalech je nutno přehodnocovat poměr risk/benefit ideálně konzultací mezi výše uvedenými odbornostmi.

Jak už bylo zmíněno v úvodu, onkologičtí pacienti jsou ohroženi i recidivou trombotické komplikace. V tomto případě je nutno přistoupit k opětovnému zvýšení intermediální dávky LMWH na dávku terapeutickou; intenzita léčby se kontroluje pomocí antiXa. Dávku LMWH lze zvýšit až na 120–130 % terapeutické dávky. Při léčbě DOAC je nutno pacienta převést na LMWH. Komplikovanější případy je vhodné řešit v rámci multidisciplinárního týmu.

Využití endovaskulárního výkonu, kaválního filtru či warfarinu je spíše vzácností

Absolutní indikací kaválního filtru je vysoké krvácivé riziko, které znemožňuje podání antikoagulační léčby při akutní PE nebo akutní proximální DVT. Preferovány jsou filtry dočasné, odstranitelné.

Při antikoagulační léčbě lze krom LMWH a DOAC zvážit i použití warfarinu, pokud je onkologické onemocnění stabilní či v remisi, má-li pacient pokročilou renální insuficienci nebo při extrémních odchylkách hmotnosti. Warfarin nelze použít v případě projevů GIT toxicity protinádorové léčby, u kachexie či jaterního selhávání. Zásadní význam má compliance pacienta a pravidelná monitorace účinnosti léčby. Warfarin by měl být pouze jakousi záložní možností.

Speciální případy představují pacienti se zhoubným nádorem a trombózou viscerální žíly – u nich je doporučeno využít krátkodobou antikoagulaci či zvolit pouhé sledování. U nemocných s trombózou související se zavedeným centrálním venózním katetrem se upřednostňuje katetr ponechat. U nemocných s trombocytopenií lze ponechat plnou antikoagulační léčbu, nepoklesnou-li trombocyty pod 50 × 10⁹. Trpí-li pacient krom onkologické diagnózy též obezitou, preferuje se léčba LMWH – a to i ve vyšších dávkách. LMWH jsou preferovanou volbou též v případě těhotenství.

Kooperativní skupina pro prevenci a léčbu trombózy asociované se zhoubným nádorem (CAT) ověřovala doporučení pro prevenci a léčbu CAT odborných společností a Modré knihy ČOS, vedla diskuse nad novými postupy a možnostmi léčby a připravila návrh úpravy znění doporučení pro prevenci a léčbu CAT. Tento text bude předložen k ověření výborům odborných společností a bude připraven k publikaci v Modré knize ČOS a v odborném časopisu Transfuze a hematologie dnes.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na IX. národním kongresu České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP přednesli:
prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D., Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň
prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc., Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze