Racionální použití genomických testů v časné fázi karcinomu prsu

Letos v lednu, těsně před vypuknutím pandemie COVID-19, se odborníci na hojně navštíveném 11. pražském mezioborovém onkologickém kolokviu PragueONCO 2020 v hotelu Clarion věnovali diskusím o zásadních onkologických tématech, mimo jiné i o genomickém testování pacientek trpících karcinomem prsu. S rozvojem těchto metod se do popředí dostává otázka, zda jsou tyto prostředky schopné optimalizovat stanovování rizika rekurence tohoto onemocnění a další (adjuvantní) léčbu. A také otázka, jak tyto metody správně používat a pro které nemocné jsou vhodné. Budou se tyto moderní analýzy výhledově využívat i u větší skupiny nemocných, než je aktuálních cca 5 % pacientek, u nichž je vhodnost podání adjuvantní chemoterapie nejednoznačná?

Jak je obecně známo, karcinom prsu je globálně u žen nejčastější malignitou a jeho rizikovost závisí na věku pacientky. Zhruba až do přelomu milenia byl v incidenci tohoto onemocnění zaznamenáván nárůst; naštěstí se jeho mortalitu se zavedeným screeningem, a pravděpodobně především v souvislosti s vylepšováním adjuvantních metod, daří v Evropě snižovat. Zhruba 60 % pacientek s karcinomem prsu vykazuje pozitivitu hormonálních receptorů (HR), a hormonální léčba je proto u luminálních karcinomů prsu osou systémové léčby.

Neustálý rozvoj vědeckých poznatků o patologii i terapii nese své plody

Ověřeným faktem je, že pětiletá adjuvantní léčba tamoxifenem snižuje riziko rekurence karcinomu prsu o polovinu a o 30 % také mortalitu na toto onemocnění. Ještě účinnější jsou u postmenopauzálních žen i premenopauzálních pacientek (v kombinaci se supresí ovarií) inhibitory aromatázy (Pagani O et al., N Engl J Med 2014). A zdá se, že prodloužení adjuvantní estrogenové terapie za horizont 5 let by mohlo snižovat i riziko pozdní recidivy karcinomu prsu (Davies C et al., Lancet 2013). A také na poli chemoterapie bylo u karcinomu prsu zapracováním antracyklinů a taxanů do léčebného režimu dosaženo určitých posunů – díky nim došlo nejen ke snížení specifické, ale i celkové mortality (a alternativní mortalita není nijak zvýšena ani případnou toxicitou této terapie).

Jak je to ale s pozitivitou a negativitou? (a nehovoříme o koronaviru!)

Aktivita chemoterapie je u různých podtypů karcinomu prsu variabilní – zatímco u triple negativního karcinomu prsu (TNBC) a HER2 pozitivního/HR negativního karcinomu prsu je účinek kombinace cyklofosfamid-metotrexát-fluorouracil (CMF) dobrý, u HR pozitivního karcinomu prsu tomu tak není (Colleoni M et al., J Clin Oncol 2010). Hlavním tématem k diskusi tedy dále zůstává, u kterých pacientek je přídatná chemoterapeutická léčba vhodná. V rozhodovacím algoritmu o prognóze a predikci samozřejmě hraje roli staging (rozměr nádorové léze, status uzlu), biomarkery (grading, rychlost proliferace, HER2 status a pozitivita/negativita endokrinního receptoru) a riziková skóre.

Na základě analýz rozdílností v hladinách mRNA genů získaných ze vzorků nádorové tkáně (42 pacientek) a exprese genů ve vzorcích (85 osob) byla vytvořena klasifikace podtypů (Intrinsic Classification) se vztahem ke specifickým fyziologickým variantám karcinomu prsu a s přesahem ve smyslu korelace těchto podtypů (luminální typy A, B, C) s klinickými dopady (Perou CM et al., Nature 2000). A s pomocí dat o genové expresi z této klasifikace byly vytvořeny genomické testy využívané pro charakterizaci prognózy karcinomu prsu. V souvislosti s využíváním těchto testů může docházet ke změně terapeutických rozhodnutí až ve 25–30 % případů (Henry LR et al., J Surg Oncol 2009). I v Evropě jsou přitom komerčně dostupné systémy pro vyhodnocení rizika rekurence onemocnění, a to první generace, která detekuje především proliferaci tumoru (Oncotype DX a MammaPrint) a druhé generace (EndoPredict a PAM50), která se též zaměřuje na signalizaci ER receptoru. Na trhu dostupné testy byly validovány retrospektivně, zatímco první generace byla hodnocena i v rámci prospektivních randomizovaných klinických hodnocení (studie MINDACT u produktu MammaPrint a studie TAILORx u Oncotype DX).

Prognostický význam testů

Na základě výsledků multigenomických testů je možno u určitých podskupin osob s karcinomem prsu redukovat použití adjuvantní chemoterapie. Tyto platformy založené na expresi mRNA mohou pomoci optimalizovat proces stanovení rizika u luminálního/HER2 negativního karcinomu prsu v časné fázi, přičemž u pacientek s intermediárním skóre rekurence (RS) test Oncotype DX ukazuje pouze na omezený benefit chemoterapie, podobně jako test MammaPrint u nemocných s klinicky vysoce rizikovým/genomicky nízkorizikovým onemocněním. Tyto moderní metody jsou schopné spolehlivě predikovat i riziko pozdní rekurence karcinomu prsu (Dubsky P et al., J Clin Oncol 2012). Poměrně spolehlivé jsou nicméně i konvenční metody vyhodnocování rizikových faktorů jakožto prediktorů hrozby pozdní rekurence – rozměr tumoru, status uzlin, grading (Pan H et al., N Engl J Med 2017).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 11. mezioborovém onkologickém kolokviu PragueONCO 2020 v Praze přednesl:
Prof. Dr. Rupert Bartsch
Medizinische Universität Wien, Rakousko