Radioterapie v léčbě nádorů prsu – kdy, u koho a jakým způsobem?

Radioterapie (RT) zlepšuje u všech nemocných s nádory prsu (BC) lokoregionální kontrolu choroby. Význam tohoto zlepšení se liší dle rizikovosti onemocnění – u nemocných s vysoce rizikovými tumory je absolutní benefit velmi vysoký, u nízce rizikových nádorů je nižší. Dle mnoha studií dochází vlivem použití RT také ke snížení mortality na BC. Žádná léčba však není bez rizika. S jakými nežádoucími účinky se lze při RT setkat a jak se jim vyhnout? Jak RT co nejvíce zefektivnit a proč je i s vyvíjejícími se jinými způsoby léčby stále tolik potřebná?

Přestože RT není paušálně vhodná pro všechny pacienty s BC (například u vysoce rizikových nemocných nebo tam, kde není efektivní systémová terapie, je její efekt mizivý, naopak u pacientek velmi nízce rizikových může přinášet zbytečné riziko nežádoucích účinků), většina z ní profituje. RT zlepšuje prakticky všechny sledované outcomes – lokoregionální kontrolu (celkem o 19 %), riziko jakékoliv rekurence (asi 8,8 %) i mortalitu (snížení o 9 %), jak ukazují výsledky EBCTCG z roku 2014. Podobný benefit je pozorován nejen u pacientek s negativními uzlinami, ale i u nemocných s pozitivitou pN1–3.

V případě pacientek, u nichž proběhl výkon zachovávající prs (parciální mastektomie), je možné v závislosti na rizikovosti onemocnění zvolit následující přístupy: vynechání RT, parciální RT (low-risk), RT celého prsu, boost na lůžko tumoru. Pro většinu nemocných je nejvhodnější RT celého prsu. Boost, tedy dávka radiace specificky na lůžko tumoru, se ukázal být výhodný jen u vysoce rizikových pacientek; pouze u nich vede ke snížení rizika lokální rekurence. Při srovnání výsledků tří studií EORTC se totiž ukázalo, že mnohem větší vliv na riziko lokální rekurence má systémová terapie (Poortmans P et al., Breast 2017).

Je možné RT u některých pacientek vynechat?

U kterých pacientek je možné uvažovat o vynechání RT? Studie PRIME II (SABCS 2020), provedená u nízce rizikové populace nemocných nad 65 let, s BC T1–2 (do velikosti 3 cm) a bez postižení uzlin, ukázala, že použití kombinace tamoxifenu (TAM) a RT v adjuvantní léčbě vede k významnému snížení desetiletého rizika lokální rekurence – na 0,9 % z 9,8 % při použití samotného TAM. Podobných výsledků dosáhla i další práce, do níž byly zařazeny nemocné starší 50 let, s T1-2 N0 tumory. Pětileté riziko lokální rekurence se s využitím RT snížilo z 7,7 % na 0,6 % a riziko regionální rekurence z 2,5 % na 0,5 %. Vynechání RT se naopak ukazuje jako poměrně bezpečné u nemocných nad 70 let, které mají unifokální BC luminálního typu A. Tumor nesmí přesahovat velikost 1 cm a nesmějí být postiženy uzliny (iN0/pN0) (Fitzal F et al., Ann Surg Oncol 2017).

Dle guidelines ESTRO je parciální RT externím paprskem naopak doporučena u low-risk pacientek s luminal-like BC velikosti do 3 cm, bez infiltrace uzlin, při tumorech grade 1–2, při DCIS nízkého či středního grade, při věku 50 a více let, unifokální lézi, která byla odstraněna s čistými chirurgickými okraji (nad 2 mm) a bez použití primární systémové terapie či neoadjuvantní chemoterapie. Ohledně intraoperační RT (IORT) panuje stále nejistota – výsledky studií TARGIT a ELIOT naznačují vyšší riziko rekurence u tohoto druhu RT (Meattini I et al., Lancet Oncol 2022). Ne zcela příznivý výsledek mohl být ovlivněn i výběrem pacientek, které nutně nespadaly do kategorie low-risk.

Jak přistupovat k RT u pacientek, které mají poměrně nízkou nádorovou nálož (tumour burden), ale zato vyšší riziko? Studie EBCTCG z roku 2014 naznačuje, že pacientky s pN1 budou profitovat z RT i po chirurgickém řešení postižení uzlin – disekci axily (ALND). U nemocných s patologií, prokázanou pozitivitou sentinelové uzliny, která však byla klinicky označena jako negativní, není třeba dle studie AMAROS přistupovat k disekci axily, RT zde bohatě stačí. A co RT u pacientek po primární systémové léčbě z důvodu vysoké rizikovosti? Data ukazují, že minimálně u nemocných s triple negativními tumory (TNBC) je riziko lokoregionální recidivy bez RT vysoké.

Ovlivňuje výsledek RT i histologie tumoru? Ve zkratce – ano, ovlivňuje. Dle analýz studií EORTC 10801 a DBCG-82TM je zřejmé, že pacientky s lobulárním BC jsou i po mastektomii bez RT vystaveny vysokému riziku recidivy, a RT pro ně tedy má naprosto zásadní význam (Voogd AC et al., J Clin Oncol 2001).

Je nutné si uvědomit, že význam RT se mění i v závislosti na tom, jak se mění přístupy v rámci chirurgické léčby. Dnes již velmi malý počet pacientek podstupuje totální mastektomii; častěji se v praxi lze setkat s nemocnými po parciální mastektomii se zachováním kůže či dokonce bradavky původního prsu – rekonstrukční výkony se navíc dnes dělají i okamžitě, ne až v druhé době. Ponechání subkutánních struktur včetně drobných lymfatických cév je však logicky spojeno s vyšším rizikem lokoregionální recidivy, a tedy i s nutností využití RT.

Ponechání zbytkové prsní tkáně =  ponechání tumorózních buněk?

Bezpečnost procedur zachovávajících prs lze zvýšit především správným výběrem pacientek, které mohou tyto výkony podstoupit – například u nemocných s multifokálními tumory je to skutečně na pováženou, neboť i při odstranění všech známých ložisek může dojít k rekurenci dříve, než se vůbec RT stihne zahájit. Je-li provedena okamžitá rekonstrukce, není možné se zahájením RT otálet. Při nezahájení RT je po okamžité rekonstrukci desetileté riziko rekurence celých 30 %; celkem 90 % relapsů proběhne během prvních dvou let od chirurgické léčby. Problémem je i DCIS. Přestože nejde o invazivní tumor, zasáhne-li DCIS subkutánní tkáň, může být velmi problematický. Je-li při chirurgickém výkonu ponechána kůže nad subkutánní tkání postiženou DCIS, riziko recidivy je značné.

Na druhou stranu, použití RT po okamžité rekonstrukci není bez rizika. Až jedna pětina pacientek vlivem RT přijde o již zavedený prsní implantát, až polovina nemocných bude trpět vlivem léčby zvýšenou bolestí, vznikem kontraktur nebo málo zdařilým estetickým výsledkem. Jak tomu zabránit? Jedině prací v multidisciplinárním týmu a činěním odpovědných a plně informovaných rozhodnutí stran terapie před provedením chirurgického výkonu a po něm.

Jak přistupovat k ozáření lymfatických oblastí? Současné guidelines ESTRO doporučují odklon od klasické field-based RT nodálních oblastí. Místo toho je třeba reflektovat uložení jednotlivých skupin uzlin a cílit RT do mnohem konkrétnějších objemů (volume-based RT), aby nedošlo k ozáření štítnice, ramenního kloubu a dalších oblastí, v nichž by mohla RT způsobit nežádoucí účinky.

Existují zásadní důkazy (level 1) pro hypofrakcionaci RT na 15–16 frakcí; velmi silná data jsou pro využití 5 frakcí denně (britské studie). Pouze ve velmi vzácných případech je nutno přistoupit k 25–28 frakcím. Nová studie původem z Dánska jasně ukázala, že obdrží-li pacientka 40 Gy v 15 frakcích, dosáhne se mnohem lepších výsledků než při použití 50 Gy v 25 frakcích, a to i u pacientek s adjuvantní systémovou léčbou, u nemocných s velkými prsy, u kuřaček a nemocných léčených chemoterapií (Offersen BV et al., J Clin Oncol 2020; Meattini I et al., Lancet Oncol 2022).

Kardiotoxicitě spojené s RT lze do značné míry zabránit!

Jedním z nejobávanějších nežádoucích účinků RT je kardiotoxicita. Overview výsledků RT použité k léčbě v 50.–70. letech 20. století ukázalo, že po 15 letech od provedení RT dochází ke snížení celkového přežití (OS). Přestože nešlo o vyloženě signifikantní trend, bylo zjevné, že pozdní nežádoucí účinky, způsobené RT, mohou být velmi závažné. Riziko poškození srdce narůstá o 7,4 % na každý použitý Gy, a to bez ohledu na to, zda šlo o pacientku s již existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory či nikoliv (Darby SC et al., N Engl J Med 2013).

Pro snížení kardiotoxicity existuje mnoho různých metod, které využívají dechového cyklu a zvyšování vzdálenosti srdce od ozařované oblasti v závislosti na dýchání. Velmi pozitivní efekt má také využití kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP), pomocí nějž lze dosáhnout vyššího objemu plic a tím přispět k „odsunu“ srdce z oblasti prováděné RT. Dechové techniky lze využít podobně i při ochraně jater v případě nutnosti ozáření nízko uložených BC.

Rizika RT mohou být vysoká a zahrnují onemocnění srdce, rozvoj nádorů plic či kontralaterálního BC. Všem těmto následkům se však lze vyhnout správným plánováním RT, využitím volume-based RT, použitím nižší dávky v méně frakcích, nepodáváním zbytečného boostu a také správně provedeným chirurgickým výkonem vhodného typu. Je-li RT využita správně, vede k zásadnímu snížení mortality na BC a také ke snížení rizika rekurence.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na PragueONCO 2023 přednesla:
Dr. Orit Kaidar-Person, MD
Department of Radiation Oncology, Chaim Sheba Medical Center (Tel HaShomer Hospital), Ramat Gan, Izrael