Jak dopadla léčba těžkého astmatu v reálné praxi?

Připomeňme, že základem léčby bronchiálního astmatu jsou inhalační kortikoidy (IKS), ke kterým je dle potřeby možné přidat dlouhodobě působící beta-2 agonisty (LABA), dlouhodobě působící inhalační anticholinergika (LAMA) či antileukotrieny. Navzdory užívání této léčby v dostatečně vysokých dávkách však zůstává nezanedbatelná část pacientů, kteří stále trpí dýchacími potížemi včetně exacerbací a nemají astma pod kontrolou. Zahraniční epidemiologické studie ukazují, že těžkým refrakterním astmatem trpí kolem 3 až 5 % astmatiků. Pokud vezmeme v úvahu, že v ČR podle kvalifikovaného odhadu žije celkově 500 000 až 800 000 astmatiků, pak to znamená, že je mezi nimi 25 000 až 40 000 pacientů s těžkým refrakterním astmatem.

Když klasická antiastmatická léčba nevede ke kontrole astmatu

Právě u těchto pacientů je možné v 5. kroku farmakoterapie bronchiálního astmatu indikovat biologické léky zaměřené proti imunoglobulinu E, interleukinu 5 (IL-5), receptoru pro IL­-5alfa a receptoru pro IL­-4/IL­-13. Podle doporučení GINA (Global Initiative for Asthma) je tento postup dokonce upřednostňován před použitím systémových kortikoidů. Jedním z biologik, které lze indikovat u pacientů s těžkým refrakterním eozinofilním astmatem, je i benralizumab, monoklonální protilátka proti receptoru pro IL­-5alfa.

Připomeňme, že IL-5 je nejdůležitějším cytokinem podílejícím se na patofyziologii eozinofilního astmatu. Hraje klíčovou roli v diferenciaci, přežití a aktivaci eozinofilů. Kromě toho přispívá k uvolnění cytotoxických proteinů, jež poškozují epiteliální vrstvy dýchacích cest. Výsledkem těchto buněčných procesů je vysoké zastoupení eozinofilů v bronchiálních vzorcích, indukovaném sputu a periferní krvi u pacientů s eozinofilním astmatem. Ti představují přibližně polovinu všech nemocných s těžkým astmatem. Astmatičtí pacienti s vysokým počtem eozinofilů pak mají silnou predispozici k alergiím, zhoršené respirační funkci a vysoké frekvenci exacerbací.

Účinnost benralizumabu ve studiích

Randomizované kontrolované studie fáze 3 CALIMA a SIROCCO prokázaly, že benralizumab snížil roční výskyt závažných exacerbací eozinofilního astmatu a také zvýšil FEV₁ a zlepšil kontrolu symptomů astmatu. Studie ZONDA navíc ukázala, že benralizumab významně snížil i denní příjem systémových kortikoidů.

Na registrační studie navázala studie BORA s dlouhodobou aplikací benralizumabu po dobu 108 týdnů, která potvrdila vysokou bezpečnost a snášenlivost léčby.

Jaká je situace v reálné praxi?

Striktní požadavky pro zařazování pacientů do klasických randomizovaných studií nemusejí vždy přesně odpovídat podmínkám v běžné klinické praxi. I když benralizumab dostatečně prokázal svou účinnost v randomizovaných klinických studiích, dosud bylo publikováno jen málo zkušeností s jeho používáním v podmínkách reálné praxe. Bližší informace o tom, jaká je účinnost a bezpečnost benralizumabu u pacientů s těžkým bronchiálním astmatem v běžné klinické praxi, přinesla studie J­-BEST, publikovaná roku 2020 (Izumo T et al. Ann Transl Med 2020;8:438).

Šlo o prospektivní unicentrickou jednoramennou nezaslepenou studii, do které bylo zařazeno 26 pacientů ve věku ≥ 20 let s těžkým astmatem a symptomy přetrvávajícími navzdory léčbě vysokými dávkami IKS/LABA, terapii LAMA, antileukotrieny a biologickými léky jinými než benralizumab.

Průměrný věk pacientů byl 66,8 roku, v souboru mírně převažovaly ženy (57,7 %). Průměrná výchozí prebronchodilatační hodnota FEV₁ byla 1,57 l, průměrná hodnota PEF (vrcholový výdechový průtok) činila 314 l/min a průměrná roční četnost exacerbací dosahovala 3,7. Průměrný výchozí počet eozinofilů byl 241 buněk/mm³. Průměrná dávka systémových kortikoidů činila 4,1 mg/den, přičemž pravidelně je užívalo 38,5 % a nepravidelně (dle potřeby) 73,1 % nemocných. Deset z 26 pacientů bylo před zahájením studie léčeno biologiky, nejčastěji mepolizumabem (n = 8).

Výsledky studie J-BEST

Primárním sledovaným ukazatelem byla průměrná změna skóre AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) a ACT (Asthma Control Test) ve 12. týdnu. K dalším sledovaným ukazatelům patřily průměrná změna hodnot FEV₁, změny hodnot PEF, FeNO a změny dávek prednizonu.

V průběhu sledování bylo po převedení na léčbu benralizumabem ve 12. týdnu pozorováno signifikantní zlepšení skóre AQLQ (ze 4,2 na 5,6; p < 0,0001) i skóre ACT (ze 14 na 20; p < 0,0001). Statisticky významně se také zvýšily prebronchodilatační hodnota FEV₁ (z 1,57 l na 1, 75 l; p < 0,003) a hodnota PEF (ze 314 l/min na 369 l/min; p < 0,001), přičemž zlepšení plicních funkcí (FEV₁) bylo dokumentováno u 73,1 % pacientů. Bylo zjištěno statisticky významné snížení dávky perorálních kortikoidů (OKS), na začátku studie užívalo OKS 73,1 % pacientů, na konci už jen 7,7 % (p < 0,0001), avšak hodnoty FeNO zůstaly bez statisticky významných změn.

Zajímavé jsou také výsledky podskupiny 8 pacientů převedených na benralizumab z mepolizumabu. Zde bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového počtu eozinofilů v krvi (výchozí hodnota: 32 buněk/mm³; hodnota ve 4. týdnu: 0; hodnota ve 12. týdnu: 0; p = 0,012) a rovněž snížení počtu krevních bazofilů (výchozí hodnota: 30 buněk/mm³, hodnota ve 4. týdnu: 11; hodnota ve 12. týdnu: 10; p = 0,046).

Význam pro praxi

Výsledky tak naznačují, že v reálné klinické praxi může benralizumab u pacientů s těžkým alergickým eozinofilním astmatem vyvolat velmi rychlý a účinný terapeutický účinek. Významné zlepšení subjektivních skóre (skóre ACT a AQLQ) bylo pozorováno již 4 týdny po jeho podání a účinek přetrvával i po dalších 8 týdnech (ve 12. týdnu sledování). Kromě toho bylo po 3 měsících léčby benralizumabem pozorováno významné snížení dávky OKS.

Dodejme, že benralizumab je řazen do skupiny anti­-IL­-5 biologické léčby, tak jako mepolizumab a reslizumab, ale neváže se na IL­-5 přímo, nýbrž je zaměřen proti alfa-řetězci receptoru pro IL­-5 (anti­-IL­-5Ralfa) na eozinofilech a bazofilech. Funkčně se tak benralizumab významně liší od obou dalších anti­-IL­-5 monoklonálních protilátek.

Díky svému zacílení proti receptoru pro IL­-5 je benralizumab schopen usmrcovat eozinofily duálním mechanismem. Omezuje jejich přežití zprostředkované IL­-5 a zesiluje eozinofilní apoptózu indukovanou aktivací receptoru FccRIII na NK buňkách. Spojením obou účinků je docíleno rychlé deplece eozinofilů a eozinofilních prekurzorů již do 24 hodin po prvním podání, a to jak v dýchacích cestách, tak v periferní krvi a kostní dřeni.

Vzhledem k tomu, že převedení pacientů mezi různými biologickými léky bude časem stále častějším jevem, je každá podobně dokumentovaná zkušenost pro ošetřující lékaře velmi cenná.

(red)