Jaká je aktuální pozice anti-IL5R a anti-TSLP v léčbě astmatu?

Je evidentní, že z hlediska feno/endotypizace astmatu budou v dohledné budoucnosti přibývat další biomarkery, které budou teoreticky vyšetřitelné, pravděpodobně i za pomoci algoritmů umělé inteligence. Současná alergologie/pneumologie by si nicméně měla vystačit minimálně se třemi základními biomarkery, které je třeba u nemocných opakovaně vyšetřovat: periferní eozinofilií, celkovým a specifickým IgE a vyšetřením NO ve vydechovaném vzduchu (FeNO). „Když už víme, že náš pacient trpí astmatem, pak musíme dále ozřejmit, zda je, či není eozinofilní (T2-high endotyp zánětu) – na to potřebujeme znát hladinu NO ve vydechovaném vzduchu a hodnoty eozinofilie. Pokud tomu tak je, pak ještě musíme upřesnit, zda je či není klinicky relevantním způsobem přítomná alergická reaktivita (IgE),“ připomíná na úvod J. Novosad a podotýká, že navzdory tomu, že jeho obor je doslova průkopníkem na poli indikace biologické léčby a využití dobře validovaných biomarkerů, přesto zůstává pole identifikace různých typů zánětů neuvěřitelně „rozostřené“.

Nový potenciální terč – TSLP

Indikace biologické léčby astmatu dle GINA byly v roce 2022 obohaceny o terapii namířenou proti cytokinu TSLP (thymický stromální lymfopoetin). J. Novosad upozorňuje na dvě nejasnosti s tím spojené – jednou z nich je způsob, kterým GINA definuje pacienty, kteří by byli vhodní pro léčbu pomocí anti-TSLP, a druhou rozhodování, kdy je u pacientů s eozinofilním astmatem vhodnější biologická terapie namířená proti cytokinům a kdy léčba proti povrchovému receptoru eozinofilů, tedy anti-IL-5R. „Neustále opakované eozinofily se třemi křížky jako podmínka dobré odpovědi anti-TSLP nejsou podle mého názoru úplně kompatibilní s realitou,“ říká J. Novosad.

Anti-TSLP biologická protilátka tezepelumab v rámci registrační studie NAVIGATOR velmi významně tlumila exacerbace nejen při hodnotě eozinofilů pod 300, ale i 150 buněk/µl, což je „odrazovým můstkem“ pro přijetí hypotézy, že anti-TSLP léčba bude velmi pravděpodobně zabírat bez ohledu na to, jaká je vstupní hodnota eozinofilů před jejím zahájením. Nárůst efektivity byl prakticky u všech testovaných biologických přípravků dostupných pro léčbu těžkého astmatu pokaždé závislý na nárůstu vstupní hodnoty eozinofilů (od cca 150 buněk/µl) s tím, že výrazně narůstá při hodnotách > 300 buněk/µl. Podobný trend, kdy s nárůstem eozinofilů roste účinnost léčby, je patrný také u tezepelumabu, avšak efekt terapie byl prokázán i u hodnot eozinofilů nižších než 150 buněk/µl. J. Novosad upozorňuje, že tento efekt má jednu stěžejní podmínku – musí být zároveň zvýšena hodnota FeNO (≥ 25 ppb), pak už je jedno, zda jsou eozinofily pod či nad 300, biologikum zabírá pokaždé.

Na čem závisí efekt tezepelumabu?

Na otázku, zda jsou v tomto smyslu důležitější eozinofily, nebo produkce NO ve vydechovaném vzduchu, se pokouší odpovědět metaanalýza (Menzella F, J Clin Med 2023), která srovnávala jednotlivé biologické přípravky. Ukázala, že u exacerbací se vstupní hodnotou eozinofilů > 300 buněk/µl byl nejefektivnější právě tezepelumab – redukoval jejich výskyt o 70 % a při souběžné hodnotě FeNO > 25 ppb jeho léčebný efekt dále stoupal, až na 77 %. Zdá se, že účinek tezepelumabu bude záviset více na produkci NO ve vydechovaném vzduchu než na hladině eozinofilů v periferní krvi. „Velmi zjednodušeně řečeno, funguje tak, jako bychom spojili efekt dupilumabu s anticytokinovou terapií a léčbou omalizumabem. Pokud mají nemocní zvýšené eozinofily, podáváme léčbu zaměřenou hlavně proti nim. Mají-li zároveň zvýšené FeNO, pak přicházejí v úvahu anti-IL4R nebo anti-TSLP. Problém máme u pacientů, kteří mají nižší eozinofily a ,pouze‘ zvýšené FeNO, tam bude volbou anti-IL-4R nebo anti-TSLP. Zdá se, že se rýsuje další skupina, která by mohla z podávání anti-TSLP profitovat, a tou jsou nemocní, kteří mají eozinofily pod 300 buněk/µl a FeNO < 25 ppb,“ komentuje J. Novosad.

Strategie terapie proti eozinofilům

A jak je to s indikací terapie proti eozinofilům, která je k dispozici už delší dobu? Pokud chceme podat léčbu proti cytokinu anti-IL-5, pak ji budeme cílit na nemocné, u nichž bude dominovat eozinofilie v periferní krvi. „Terapie, která je zaměřena proti receptoru (anti-IL-5R) a je schopna depletovat nejen eozinofily a bazofily ve tkáních, ale také velmi pravděpodobně inhibovat in situ eosinofilopoezu, bude indikována těm pacientům, u kterých už možná dochází k poklesu periferní eozinofilie, ale zvyšuje se zastoupení eozinofilů v periferních tkáních,“ sumarizuje J. Novosad s tím, že léčba proti receptoru lépe zabírá u těch nemocných, kteří užívají systémové kortikoidy, trpí eozinofilními komorbiditami (nosní polypy) nebo vykazují horší plicní funkce a více exacerbací.

Zajímavá studie z italské Verony (Caminati M et al., J Clin Med 2023) se zaměřila na nemocné, kteří byli léčeni anti-IL-5 a v určité fázi byli, z důvodů inefektivity, switchováni na anti-IL-5R léčbu. Bylo zjištěno, že switchovaní byli v převaze mladší jedinci, kteří měli paradoxně zjištěno nižší množství eozinofilů v periferní krvi a užívali vyšší dávky kortikoidů, což odpovídá hypotéze o lepší odpovědi na antireceptorovou léčbu u nemocných s infiltrací eozinofilů v periferních tkáních. „Tezepelumab není a nebyl konstruován pro T2-low zánětlivé endotypy astmatu, ukázalo se ale, že ze všech dostupných biologik vykazuje nejširší spektrum efektivity (T2-high/low), přičemž mechanismus jeho účinku pravděpodobně spojuje efekt ostatních léčiv dohromady. Mohl by proto přispět k terapii určitých skupin nemocných, u kterých jsme až dosud měli problém se zahájením terapie, například u 7–17 % astmatiků s izolovanou elevací FeNO či 12 % astmatiků s T2-low astmatem (zatím bez možnosti biologické léčby),“ uzavírá J. Novosad s tím, že doposud nejsou definována jasná kritéria, jež by jednoznačně identifikovala pacienty vhodné k terapii anti-IL-5/anti-IL-5R. Jsou ale známy jednoznačné rozdíly ve farmakodynamice a mechanismu účinku jednotlivých biologických přípravků – anti-IL-5R pravděpodobně lépe ovlivňuje in situ eozinofilopoézu a zřejmě bude vhodnější pro léčbu těžších forem astmatu.

(red)