Metylxantiny v léčbě CHOPN – PRO a PROTI

Připomeňme úvodem, že metylxantiny jsou purinové sloučeniny, o jejichž přesném účinku se vedou diskuse. Působí jako neselektivní inhibitory fosfodiesterázy, ale mají i řadu nebronchodilatačních účinků. Do této lékové skupiny patří kofein, teobromin, pentoxifylin, aminofylin a teofylin.

Na respirační systém mají metylxantiny bronchodilatační účinek (lepší flow, ale i snížení hyperinflace plic) a také vedou k pulmonární vazodilataci (zlepšení plicní hypertenze). Zlepšují mukociliární clearance a stimulují dechové centrum. Také byl prokázán jejich vliv na zlepšení síly bránice a jejich protizánětlivé a imunomodulační účinky mohou působit synergicky s léčbou kortikoidy. To vše teoreticky činí z metylxantinů slibná léčiva pro terapii plicních onemocnění.

Bylo například prokázáno, že metylxantiny u pacientů s CHOPN zlepšují dyspnoe (Vaz Fragoso CA et al. Am Rev Respir Dis 1993;147:S40–S47), fyzickou výkonost i mechaniku dýchání (Ram FSF et al. Respir Med 2005;99:135–144) a také výkonnost dýchacích svalů. Teofylin má tak zejména díky svému bronchodilatačnímu a protizánětlivému účinku již více než půl století místo v léčbě CHOPN, a to i přesto, že první studie poukazující na jeho nedostatečný efekt vyšla již v roce 1951.

Argumenty proti metylxantinům

Postupně však byla publikována i další data o závažných nežádoucích účincích metylxantinů, obtížném dávkování i jejich sporné efektivitě, což způsobuje, že po letech dominance již druhou dekádu ustupují z výsluní.

Například u dyspnoe byly publikovány studie, které neprokázaly žádný efekt metylxantinů, a pokud se efekt prokázal, tak jen u pacientů, jejichž FEV₁ se zlepšil a jen při vysokých dávkách teofylinu (17 mg/l). U vlivu na fyzickou výkonnost se zdá, že pozitivní efekt metylxantinů je dán spíše vlivem na hemodynamiku a jejich chronotropním a inotropním účinkem než přímým vlivem na respirační systém.

Také z pohledu spirometrických parametrů je efekt metylxantinů nejednoznačný. Pokud se efekt na FEV₁ dostaví, je menší než u beta-agonistů nebo ipratropia. Přidání metylxantinů k LABA má efekt, ale podání s kombinací LABA+LAMA již další zlepšení plicních funkcí nepřináší. Pokud byly metylxantiny přidány ke kombinaci SABA a kortikoid u pacientů s akutní exacerbací CHOPN, nebyl pozorován žádný rozdíl v FEV₁ ve srovnání s placebem (Duffy N et al. Thorax 2005;60:713–717). Nebyl prokázán ani vliv metylxantinů na prevenci exacerbací. V práci publikované v JAMA nevedla nízká dávka teofylinu přidaného k inhalačnímu kortikoidu ke snížení výskytu exacerbací (Devereux G et al. JAMA 2018;320:1548–1559).

Nežádoucí účinky teofylinu a riziko interakcí

Kromě nedostatečného či sporného účinku je použití teofylinu navíc zatíženo četnými a častými nežádoucími účinky, které mohou být dále zesíleny jeho relativně úzkým terapeutickým oknem a četnými interakcemi.

Metylxantiny mohou způsobovat supraventrikulární arytmie, fibrilace síní či hypotenze. Ovlivňují také CNS, u pacientů mohou působit poruchy spánku, nervozitu, křeče či delirium. Časté jsou rovněž gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení, reflux), které se vyskytují i při nízkých dávkách (1–5 mg/l). Chronická toxicita metylxantinů je navíc horší než akutní, příznaky mohou být závažnější a objevují se i při nízkých koncentracích. Teofylin má kromě toho také úzké terapeutické okno (cíl 8–12 mg/l), a proto je potřeba monitorovat jeho vrcholové koncentrace (8–12 hodin po podání). Při podávání teofylinu jsou preferovány především retardované formy (Euphyllin CR N 300 a Theoplus 300).

Existují dokonce studie, které spojují užívání teofylinu se zvýšením rizika exacerbace CHOPN, hospitalizace pro exacerbaci CHOPN a také se zvýšením mortality (Lee TA, et al. Pharmacotherapy 2009;29:1039–1053). Riziko mortality korelovalo s koncentrací teofylinu a narůstalo, pokud alespoň jedna koncentrace převyšovala 20 mg/l.

Možná rizika značně limitují podání metylxantinů

Dá se tedy shrnout, že z pohledu patofyziologie by podání metylxaninů mělo zlepšovat CHOPN, nicméně tento pozitivní efekt se dostavuje až při vysokých koncentracích, které jsou navíc spojeny s nežádoucími účinky a zvýšeným rizikem mortality, což značně limituje jejich použití v terapii respiračních onemocnění.

Jaké jsou argumenty pro podávání metylxantinů?

Sporná efektivita metylxantinů je známá již mnoho let, stejně jako výskyt nežádoucích účinků, přesto jsou v klinické praxi stále používány. Autoři recentního review (Gottwalt B, Tadi P. StatPearls Publishing;2020 Jan, 2020 Jul 8) připomínají, že guidelines GOLD z roku 2018 odsunula metylxantiny z léčebného algoritmu CHOPN navzdory tomu, že mají platné schválení FDA pro použití v léčbě pacientů s chronickou bronchitidou, emfyzémem a astmatem. Autoři doporučení GOLD zdůvodňují svůj postoj nerovnováhou mezi profitem a profilem nežádoucích účinků metylxantinů. Přesto tyto léky stále nacházejí uplatnění zásluhou bronchodilatačního účinku například v léčbě některých forem centrální spánkové apnoe a anosmie.

Autoři dalšího článku (Vasques F et al. Semin Respir Crit Care Med 2020;41:842–850), který se věnoval léčbě pacientů s těžkou akutní exacerbací CHOPN vyžadující péči na JIP, také zásadní přínos metylxantinů v této indikaci nenacházejí, i když připouštějí, že metylxantiny se v této indikaci podávají (nejčastěji v intravenózní podobě za monitorace). Zdá se, že bezpečnější alternativou teofylinu je podání jeho derivátu doxofylinu, který se mění na teofylin až metabolizací v játrech.

Co říkají data z klinické praxe?

Metylxantiny po letech dominance (přetrvávající stále například v Rusku, Indii a Africe) již druhou dekádu ustupují z výsluní. Dokládá to mimo jiné i práce kanadských autorů (Sirois C et al. COPD 2019;16:234–239), která retrospektivně hodnotila léčbu pacientů s CHOPN starších 66 let v kanadské provincii Quebec mezi lety 2000–2015. Autoři zjistili, že během těchto 15 let obecně vzrostl počet seniorů, kteří užívali 15 a více léků (45 % v roce 2015). Navzdory tomu, že se podíl dlouhodobé inhalační bronchodilatační léčby pacientů významně zvýšil (v roce 2000 se takto léčilo  19 % nemocných vs. 70 % v roce 2015), v případě používání metylxantinů byl zjištěn opačný trend, v roce 2000 je užívalo 15 %, nicméně o 15 let později už jen 1,9 % nemocných s CHOPN, a to navzdory zjištěné rostoucí polyfarmacii.

Obliba metylxantinů se regionálně liší

Zdá se, že na opačném pólu ve vztahu k užívání metylxantinů jsou Číňané, u nichž je tato léčba podle tamního doporučeného postupu u lehkého CHOPN považována za základní alternativu, když selhává SABA, nebo jsou u středně těžkého a těžkého CHOPN doporučovány jako „ad on“ alternativní terapie k IKS + LABA, a to nezávisle na fenotypu. Jinými slovy, Číňané považují metylxantiny za základní alternativu léčby, která se může podat, pokud SABA, LAMA či IKS+LABA nemají dostatečný účinek.

Také „ruské“ guidelines zmiňují možnost použití teofylinu jako důležité alternativy léčby do dvojkombinace, pokud selhává monoterapie LAMA nebo LABA.

Postavení teofylinu v ČR

V České republice je v posledních letech obecně patrný ústup v podávání metylxantinů, nicméně podle českého registru (Česká multicentrická výzkumná databáze CHOPN), který zahrnuje zejména data od téměř 800 nemocných z velkých nemocnic (FEV₁ ≥ 60 % n.h.), užívá teofylin více než 45 % pacientů, což ukazuje, že problém podávání metylxantinů v léčbě CHOPN je stále živý.

Používají se většinou při selhání ostatních terapeutických možností, ovšem u některých starších pacientů jejich léčba pokračuje díky dobré toleranci spíše „ze zvyku“. Další oslabení pozice metylxantinů přinášejí i nejnovější guidelines ČPFS, které zmiňují podání metylxantinů pouze u pacientů s emfyzematickým fenotypem CHOPN.

S ohledem na nová doporučení tak není vyloučeno, že by se u části nemocných s CHOPN mohlo podávání metylxantinů redukovat a u nově diagnostikovaných pacientů by naopak lékaři měli indikaci této léčby z důvodu sporné účinnosti a rizika nežádoucích účinků pečlivě zvažovat.

Jaké jsou možné výhody metylxantinů v porovnání s inhalační medikací?

Pokud bychom naopak hledali přednosti léčby metylxantiny, je třeba zmínit, že pro nemocné s CHOPN ve vysokém věku může být inhalační terapie velmi komplikovaná a v těchto případech metylxantiny nabízejí jednodušší alternativní aplikaci.

Svou pozitivní psychologickou roli může sehrávat také fakt, že senioři jsou zvyklí užívat větší množství léků, a tak snadněji akceptují léčbu další „tabletou“. V porovnání s inhalační léčbou jsou metylxantiny také o poznání levnější.

Co říci závěrem?

Z uvedeného vyplývá, že současné postavení metylxantinů v léčbě CHOPN je stále kontroverzním tématem a že případná studie, která by lépe posoudila aktuální pozici teofylinu u pacientů s různými fenotypy CHOPN, by mohla být pro klinickou praxi velmi užitečná.

Také není vyloučeno, že metylxantiny a jejich novější deriváty v budoucnu najdou uplatnění i v jiných oblastech, než jsou tradiční respirační indikace, jak dokládá práce portugalských autorů (Monteiro J et al. Crit Rev Food Sci Nutr 2019;59:2597–2625). Upozorňují v ní, že metylxantiny mohou mít pozitivní dopady například na mužskou plodnost, ale uplatnění by v budoucnu mohly také najít v rámci onkologické léčby či terapie obezity.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na V. kongresu České pneumologické a ftizeologické společnosti ČLS JEP přednesli:
doc. MUDr. Ivan Čundrle, Ph.D.
Anesteziologicko-resuscitační klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně
doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.
Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové