U kolika astmatiků léčených biologickou léčbou lze vysadit systémové kortikoidy?

Zatímco v minulosti se tíže astmatu hodnotila především podle přítomnosti a frekvence symptomů, dnes je definice dle GINA (Global Initiative for Asthma) podstatně zjednodušena a opírá se o snadno měřitelné parametry. Těžké astma je podle ní vždy způsobeno zánětem dýchacích cest 2. typu. Základními ukazateli jsou periferní eozinofilie nad 150 buněk/µl, hodnota FeNO nad 20 ppb, přítomnost eozinofilů ve sputu nad 2 % a potřeba systémových kortikoidů. Z klinických známek se potom objevuje nazální polypóza, atopická dermatitida, eozinofilní ezofagitida, eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou, alergická bronchopulmonální aspergilóza, častá potřeba systémových kortikoidů a subjektivně vnímané výrazné zlepšení po jejich podání. Tyto ukazatele přitom nemusejí být použity pouze diagnosticky. V četných studiích, včetně recentně publikované studie ANDHI, se například ukázalo, že nosní polypóza představuje významný prediktor účinnosti monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 5 benralizumabu.

Studie ANDHI nabídla revoluční pohled na těžké astma

Do randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze IIIb ANDHI bylo zařazeno 431 pacientů s těžkým astmatem na podkladě zánětu dýchacích cest 2. typu, kteří při podávání běžné medikace nedosáhli uspokojivé kontroly. Soubor byl rozdělen do dvou větví v poměru 2 : 1. Inkluzním kritériem byly dvě a více exacerbací v uplynulém roce a periferní eozinofilie nad 300 buněk/µl, respektive nad 150 buněk/µl, v kombinaci s minimálně jedním dalším parametrem (nutnost udržovacích systémových kortikoidů, nazální polypy, FVC pod 65 % normy, tři a více exacerbací v uplynulém roce, rozvoj onemocnění po dosažení 18. roku života). Většinu pacientů tvořily ženy, průměrný věk dosáhl přibližně 53 let a průměrný počet exacerbací v uplynulém roce činil 3,2. Výchozí hodnota FEV₁ byla poměrně nízká, dosahovala cca 1 700 ml. Naopak periferní eozinofilie při vstupu do studie čítala průměrně 390 buněk/µl.

Součástí práce bylo i hodnocení podávání benralizumabu v podskupině astmatiků s nosními polypy, kterou tvořilo 23 % celkové studijní populace. Nosní polypóza sice postihla více než třetinu souboru, do subanalýzy s nosními polypy však byli zařazeni jen nemocní, kteří udělili svůj souhlas k hodnocení dle skórovacího systému SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome Test). Pacienti s nosními polypy trpěli na více exacerbací v roce před zařazením oproti celkové populaci (3,4, respektive 3,3, v aktivní a placebové větvi) a častěji než v běžné populaci šlo o muže, kterých byla téměř polovina. Průměrná výchozí hodnota skóre SNOT-22 byla 51,5, respektive 48,2, která značí závažné postižení.

Studie ANDHI tak nabídla revoluční pohled na těžké astma, který komplexně zahrnul sinusovou problematiku a neomezil se pouze na hodnocení symptomů spojených s dolními dýchacími cestami, ale zahrnul také horní dýchací cesty.

Jak nosní polypóza ovlivnila odpověď na léčbu?

Podávání benralizumabu vedlo k významnému zlepšení kvality života, hodnocené podle dotazníku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire). To kleslo v celkové populaci o 8,11 bodu více oproti placebu, v podskupině s nosními polypy dokonce o závratných 16,7 bodu na celkové snížení o 28,54 bodu; šlo tedy dosud o nejrobustnější navýšení kvality života v klinických studiích těžkého astmatu. Zajímavé bylo poměrně výrazné snížení i v kontrolní větvi, které ukazuje na významný vliv placebo efektu v této klinické situaci.

Analogický byl rovněž pokles skóre klinické symptomatologie ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire), který byl oproti placebu hlubší o 0,46 bodu, v podskupině s nosními polypy o 0,88 bodu. Objem FEV₁ se po podávání benralizumabu navýšil o 0,16 l více než po podání placeba, v podskupině s nosními polypy dokonce o 0,32 l více na celkové navýšení o půl litru. Ačkoliv objem FEV₁ u pacientů s astmatem nekoreluje s výkonností tak dobře jako u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí, jeho navýšení o 500 ml u většiny pacientů znamená významné subjektivní i objektivní zlepšení stavu. Také skóre SNOT-22 se ve skupině s nosními polypy podstatně upravilo, oproti placebu kleslo o více než 8,91 bodu. Klinicky významného zlepšení MCID (minimal clinically important difference) dosáhlo 71,3 % pacientů z podskupiny s nosními polypy léčené benralizumabem a jen 45,5 % pacientů léčených placebem.

V léčbě biologiky je třeba pokračovat, vysazení léků pacientům škodí

Biologická léčba těžkého astmatu sice přináší nadějné výsledky, podle všeho ale nejde o terapii modifikující chorobu a pro udržení jejího efektu je pravděpodobně nutné dlouhodobé užívání. Nová data v tomto smyslu recentně přinesla studie COMET, která navazovala na sérii klinických studií s mepolizumabem. V rámci studie COMET bylo 295 pacientů, kteří již mepolizumab z předchozího sledování užívali, rozděleno do dvou větví. Jedna v užívání látky pokračovala, druhé byl tento inhibitor interleukinu 5 vysazen.

Studie přinesla dva podstatné závěry. Přerušení léčby inhibující signální osu interleukinu 5 vedlo k okamžitému zvýšení rizika zhoršení kontroly astmatu; k separaci křivek došlo v řádově jednotkách týdnů. Po roce od vysazení došlo ke zhoršení kontroly u více než poloviny nemocných a skupina, která léčbu přerušila, zaznamenala signifikantně kratší čas do první klinicky významné exacerbace než ti, kteří s léčbou pokračovali. Paralelně s přerušením terapie stoupala rovněž periferní eozinofilie.

Druhým závěrem potom bylo, že po roce léčby se zhoršení astmatu týkalo i přibližně třetiny pacientů, kteří při léčbě mepolizumabem setrvali. Zda jde u této menšiny pacientů o celkový neúspěch léčby zaměřené proti interleukinu 5, nebo jen o selhání konkrétní molekuly, by do budoucna mohlo odhalit přímé srovnání mepolizumabu s dalšími léky ze skupiny.

Vysazování systémových kortikoidů probíhá zatím spíše empiricky, data přinese studie PONENTE

Vzhledem k vysoké účinnosti biologik je u většiny léčených těžkých astmatiků možné postupné vysazování systémových kortikoidů, respektive snižování jejich dávky. Doporučený postup v této situaci dosud není přesně stanoven, k dispozici je zatím pouze expertní konsenzus panelu ze studie Delphi. Ten se u pacientů s vysokou výchozí dávkou systémových kortikoidů shodl na úvodním rychlejším tempu vysazování s třetinovým až polovičním snížením dávky jednou za 2–4 týdny, následovaném pomalým snižováním ekvivalentu prednizonu o 2,5–5 mg jednou za 0,5–2 týdny na cca 5–10 mg denně. Poté je na místě velmi pomalá titrace s redukcí o 1–2,5 mg jednou za 1–2 týdny až do případného úplného vysazení. Při selhání je se třeba vrátit na tolerovanou dávku. Možný je popřípadě další, avšak pomalejší, pokus o vysazování systémových kortikoidů. Při pouze mírné symptomatologii lze na příslušné dávce vyčkávat, příznaky se někdy sami upraví. Tvrdá data jsou v tomto směru vyhlížena z jednoramenné, otevřené klinické studie PONENTE, která hodnotí účinnost a bezpečnost vysazování systémových kortikoidů u pacientů s těžkým astmatem, léčených benralizumabem. Z předběžně uvolněných dat formou tiskové zprávy se plné vysazení systémových kortikoidů podařilo u 62 % pacientů léčených uvedenou biologickou léčbou.

Redakčně zpracováno z příspěvku, který na webináři o managementu těžkého astmatu „Kortikoidy – dobrý sluha a zlý pán“, konaném 24. 11. 2020, přednesl:
prof. dr. Arnaud Bourdin, PhD
Département de Pneumologie, Hôpital Arnaud-de-Villeneuve, Université de Montpellier, Francie