Absence hypoglykemií je zásadním prvkem úspěšné léčby

Někdy je za úspěch antidiabetické léčby mylně považována dobrá koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Často se ale zapomíná na fakt, že úspěšnou terapii provází především absence hypoglykemických příhod. Pacient, který jednou zažil těžkou hypoglykemii, má zpravidla velký despekt k normální kompenzaci diabetu a velice se obává jakýchkoli terapeutických změn. Dále je důležité brát v potaz také kvalitu života, nepřítomnost komplikací, flexibilitu režimu, přijatelnou cenu léčby nebo to, zda je možné diabetika snadno edukovat.

Hodnocení TIR zvyšuje význam prevence hypoglykemií

Novým standardem pro hodnocení kompenzace diabetu se namísto HbA_1c stává parametr „time in range“ (TIR), to znamená čas strávený v cílovém rozmezí glykemie 3,9–10 mmol/l. Ukazuje se přitom, že mezi oběma těmito ukazateli existuje velmi úzká korelace a že TIR je silnějším prediktorem komplikací včetně mortality než glykovaný hemoglobin, jak dokládají některé recentní práce (Lu J et al., Diabetes Care 2021; Bellido V et al., Diabetes Res Clin Pract 2021).

Co se týká bezpečnosti antidiabetické léčby, jen málokterý lék má k dispozici tak dlouhodobou evidenci, jako je tomu v případě inzulinu glargin, pro nějž jsou dostupná téměř desetiletá data ze studie ORIGINALE (ORIGIN Trial Investigators, Diabetes Care 2016). Ta mimo jiné potvrzují kardiovaskulární a onkologickou bezpečnost inzulinu glargin, neboť v porovnání s placebem nebyly zjištěny rozdíly v mortalitě (RR 1,01), výskytu koronárních příhod (RR 1,03) ani tumorů (RR 0,99).

Minimální riziko hypoglykemií usnadňuje samotitraci

Dalším ze zásadních aspektů pro výběr terapie je absence hypoglykemií, a to zejména s rostoucím věkem pacientů. U starších diabetiků je totiž při nízké hladině glukózy v krvi snížena pružnost arteriol, což snáze vede k hypoperfuzi srdeční i nervové tkáně, zatímco u mladších jedinců dochází k dilataci drobných cév a zvýšení průtoku myokardem v diastole, takže nechybí kompenzatorní reakce. Pro seniorního diabetika je proto hypoglykemie významně nebezpečnější než pro diabetika mladého.

Fakt, že moderní inzulinová analoga jsou spojena s významně nižším rizikem hypoglykemických příhod, ilustruje celá řada randomizovaných studií. Nedávno byla například publikována práce Linga S et al. (Diabetes Ther 2021), která vznikala v době pandemie COVID-19, kdy bylo mnoho diabetiků odkázáno na samotitraci léčby. Šlo o 24týdenní studii, do níž byli zařazeni nemocní s diabetem 2. typu dosud neléčení inzulinem, kteří byli randomizováni k samotitraci bazálního inzulinového analoga druhé generace, konkrétně inzulinu glargin 300 U/ml (Gla-300), nebo NPH inzulinu. Ukázalo se, že u pacientů s Gla-300 se významně rychleji zlepšil parametr TIR, ačkoli po 24 týdnech nebyly mezi oběma skupinami pozorovány výrazné rozdíly. Nicméně v průběhu nočního intervalu byl ve skupině léčené NPH inzulinem zaznamenán dramaticky vyšší podíl hypoglykemií, včetně těch těžkých. Již dříve bylo prokázáno, že v porovnání s inzulinem glargin 100 U/ml má Gla-300 plošší glykemickou křivku, z čehož plyne i menší variabilita glykemií a nižší počet poklesů glykemie pod 3,9 mmol/l během celého dne (Bergenstal RM et al., Diabetes Care 2017).

Jak intenzifikovat a deintenzifikovat podle ADA 2022?

Recentní doporučení American Diabetes Association (ADA) 2022 uvádějí, že při nutnosti intenzifikace antidiabetické terapie (pokud pacient nemá významně symptomaticky dekompenzovaný diabetes s hubnutím a dalšími rysy, které by mohly svědčit pro malnutrici apod.) je jako první inzulinový režim vhodné volit bazální inzulin, s preferencí bazálního inzulinového analoga právě z důvodu nižšího rizika hypoglykemií. Při potřebě intenzifikace terapie u pacienta léčeného bazálním inzulinem by se podle ADA nejprve mělo preferovat podání GLP-1 analoga a teprve v dalším kroku uvažovat o přidání prandiálního inzulinu (režim bazál plus, kompletní intenzifikovaný inzulinový režim či podání premixovaného inzulinu).

Nová doporučení ADA 2022 však upozorňují na to, že by si lékař při terapii bazálním inzulinem měl být vědom i možnosti tzv. overbasalization (jakéhosi „přebazálování“), tedy situace, kdy má diabetik 2. typu dávky bazálního inzulinu vyšší než 0,5 U/kg/den a k tomu velký rozdíl mezi glykemií před spaním a na lačno, popřípadě se u něj vyskytují častější hypoglykemie a vysoká glykemická variabilita. V takovém případě by měl podle doporučení ADA zvážit jinou cestu intenzifikace terapie než navýšení dávek bazálního inzulinu. Ne všichni však s tímto doporučením zcela souhlasí. Podle názoru prof. Mayera Davidsona (Clinical overbasalization revisited. Clin Diabetes 2022;40:354–355) by se za „přebazálování“ mělo pokládat až další navyšování dávky bazálního inzulinu po dosažení lačné glykemie. Vychází přitom z předpokladu, že adekvátní dávka bazálního inzulinu je taková, která je nutná pro dosažení cílové glykemie na lačno. Pokud se zahájí intenzifikace prandiálním inzulinem navzdory vysoké lačné glykemii, může být mnoha pacientům odepřeno dosažení cílových hodnot pomocí jednoduchého režimu s aplikací 1× denně a navíc budou zbytečně vystaveni vyššímu riziku hypoglykemie a zvýšeným nárokům na selfmonitoring. Do popředí se tak opět dostává důraz na individualizaci terapie u každého nemocného.

Nové guidelines ADA 2022 se dotýkají taktéž deintenzifikace antidiabetické léčby. Je-li diabetik na intenzifikovaném inzulinovém režimu a jeho denní prandiální dávka nepřesahuje 30 j., lze krátký inzulin vysadit a přidat perorální antidiabetikum nebo GLP-1 RA; bazální inzulin je důležité titrovat každé dva týdny podle ranní hodnoty glykemie. Pokud je prandiální dávka inzulinu nad 30 j., pak je třeba redukovat ji na polovinu, krátký inzulin tedy snižovat jednou za 3–7 dnů, popřípadě přidat neinzulinové antidiabetikum, a opět titrovat bazál podle ranní glykemie. Při terapii premixovaným inzulinem je vhodné 70 % celkové dávky použít jako bazál (ráno) a každé dva týdny titrovat bazální inzulin podle ranní glykemie; také v tomto případě lze přidat neinzulinové antidiabetikum.

Důraz na flexibilitu a bezpečnou samotitraci inzulinoterapie

Stále podstatnějším parametrem léčby diabetiků se ukazuje být flexibilita zvoleného režimu, tj. možnost aplikovat bazální inzulin nezávisle na časování. Pro Gla-300 existují data, že to možné je a že ho lze aplikovat ráno stejně jako večer, aniž by docházelo k rozkolísání glykemie, na rozdíl od předchozí generace inzulinu glargin (Bergenstal RM et al., Diabetes Care 2017). U flexibilního režimu je navíc možný posun dávky v rozmezí zhruba ± 3 hodin, přičemž není nijak negativně ovlivněn výskyt celkových ani nočních hypoglykemií (Riddle MC et al., Diabetes Technol Ther 2016). Není třeba se obávat ani samotitrace Gla-300 u diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulinem, jak doložila post hoc analýza studie ITAS (Giaccari A et al., Acta Diabetol 2021). Ukázalo se, že de facto ve všech sledovaných podskupinách, ať už z hlediska věku, renální funkce, trvání diabetu, hodnoty HbA_1c apod., bylo dosaženo srovnatelně dobré glykemické kontroly a podobně nízkého rizika hypoglykemií bez ohledu na to, zda titrace byla vedena s pomocí lékaře, nebo pouze pacientem.

Hypoalbuminemie ovlivňuje bezpečnost bazálních analog 2. generace

Jistou ožehavou otázkou je, zda jsou obě bazální inzulinová analoga druhé generace – Gla-300 a inzulin degludek 100 U/ml (iDeg-100) – porovnatelná z hlediska účinnosti a bezpečnosti, či nikoli. Jasnou odpověď by měla přinést multicentrická, dvanáctitýdenní, randomizovaná, otevřená kontrolovaná studie InRange (Battelino T et al., Diabetes Ther 2020), jejíž výsledky by mohly být k dispozici koncem letošního roku. Primárním cílem je prokázat non-inferioritu Gla-300 oproti iDeg-100 z pohledu dosažení cílových hodnot TIR a variability u pacientů s diabetem 1. typu. Sekundárním cílem je pak vyhodnotit úroveň glykemické kontroly a variability v každé z léčebných skupin ve 12. týdnu s využitím kontinuální monitorace glykemie a dále zhodnotit bezpečnost léčby.

Nicméně z výsledků subanalýzy studie BRIGHT u diabetiků 2. typu dosud neléčených inzulinem se zdá, že hypoglykemizující účinky Gla-300 oproti iDeg-100 ovlivňuje funkce ledvin. Větší redukce HbA_1c (bez zvýšení rizika hypoglykemie) totiž byla pozorována u pacientů s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² léčených Gla-300 (Haluzík M et al., Diabetes Obes Metab 2020). Jeden z možných mechanismů, který by vysvětloval rozdíly ve výskytu hypoglykemií, souvisí s rozdílnou farmakokinetikou obou přípravků. Inzulin degludek po injekci do podkoží vytváří multihexamery, které se postupně uvolňují do cirkulace, kde se vážou na albumin (> 99 % degludeku je vázáno na sérový albumin). Nízká hodnota albuminu v krvi (hypoalbuminemie) vede ke zvýšení množství volného iDeg-100 v cirkulaci, který pak může vést k častější hypoglykemii. Inzulin Gla-300 se na albumin neváže, jeho pozvolné uvolňování do cirkulace souvisí s nízkým pH jeho suspenze a tvorbou precipitátů při neutrálním pH v podkoží.

Nezávislou analýzou bylo prokázáno, že u nemocných s diabetem 2. typu a se sérovými koncentracemi albuminu < 38 g/l je léčba Gla-300 spojena s nižším výskytem celkových i nočních hypoglykemických příhod oproti iDeg, který je vázán právě na albumin (Kawaguchi Y, Diabetes Ther 2019).

U koho preferovat inzulin Gla-300?

Závěrem lze shrnout, že terapie diabetiků by měla být vedena prostředky bezpečnými a účinnými, přičemž úspěšnost nelze měřit pouze dobrým glykovaným hemoglobinem. Velké úsilí je třeba věnovat nejen intenzifikaci léčby bazálním inzulinem po perorálních antidiabeticích či inkretinech, ale také deintenzifikaci léčby u pacientů, jimž intenzifikovaný inzulinový režim neprospívá. Je zřejmé, že bazální analoga druhé generace prokazatelně zvyšují bezpečnost oproti svým předchůdcům, Gla-300 přitom může být preferován u jedinců fragilních, s hypoalbuminemií nebo renální nedostatečností.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Jarním webináři Sanofi a I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň přednesl:
MUDr. Michal Krčma, Ph.D.
Diabetologické centrum I. interní kliniky LF UK a FN Plzeň