Inzulin vs. perorální režim u GDM. Kdo zůstává králem farmakoterapie?

Zůstává inzulin nedostižným standardem léčby špatně kompenzovaného gestačního diabetu? Nedávno publikované výsledky studie SUGAR-DIP přinášejí nové poznatky do této debaty. Připomeňme, že GDM s sebou nese významná perinatální rizika pro těhotenství a porod, jako je riziko hypoglykemie a makrosomie plodu, dále porodní trauma či dystokie ramének novorozence, popřípadě předčasný porod, syndrom dechové tísně nebo poruchy srdečního rytmu novorozence. Matce pak hrozí riziko dalších těhotenských komplikací, například hypertenze, preeklampsie, infekcí či porodního poranění. Proto je klíčové snažit se u žen s GDM udržovat glykemii v rámci doporučovaného rozmezí v první řadě diabetickou dietou a přiměřenou pohybovou aktivitou. Až 40 % žen však vyžaduje pro udržení cílových hodnot glykemie podání farmakoterapie, přičemž lékem volby je metformin a popřípadě přidání inzulinu při neuspokojivé kompenzaci. V posledních letech se objevují práce, které zkoumají možnost léčby perorálními antidiabetiky jako alternativy k inzulinoterapii. Vzhledem k tomu, že derivát sulfonylurey glyburid (glibenclamid) ve starších studiích prokázal podobnou klinickou účinnost jako inzulin, rozhodli se investigátoři z nizozemských univerzitních pracovišť otestovat ve studii SUGAR-DIP účinnost a bezpečnost sekvenční kombinace metforminu a glyburidu v porovnání s inzulinoterapií podávanou podle místní praxe.

Design studie SUGAR-DIP

Do otevřené multicentrické, randomizované noninferioritní holandské studie SUGAR-DIP bylo mezi dubnem 2017 a listopadem 2022 zařazeno 820 pacientek s GDM, které po dvou týdnech dietní intervence stále neplnily cílové hodnoty glykemie (definované jako lačná glykemie > 5,28 mmol/l, glykemie 1 hodinu po jídle > 7,78 mmol/l či 2 hodiny po jídle > 6,67 mmol/l) a byly v 16. až 34. týdnu těhotenství. Tyto ženy byly v poměru 1 : 1 randomizovány k perorální léčbě (sekvenční podání metforminu, při nedostatečné glykemii doplněné glyburidem; n = 409), nebo k inzulinoterapii (n = 411). Průměrný věk pacientek činil 33,2 roku, průměrný BMI před těhotenstvím byl 30,4 kg/m² a 35 % žen bylo prvorodiček.

Léčba metforminem se zahajovala v dávce 500 mg jednou denně a každé tři dny se titroval až na 1 000 mg 2× denně, popřípadě do maximální tolerované dávky. Pokud nebylo dosaženo glykemie v cílovém rozmezí, přidal se glyburid v dávce 2,5 mg 30 až 60 minut před každým jídlem s možnou titrací až do dávky 5 mg 3× denně. Pokud ani maximální tolerované dávky metforminu a glyburidu nevedly ke splnění cílových hodnot, glyburid se vysadil, podal se inzulin a pokračovalo se v maximální dávce metforminu.

Cílem studie bylo ověřit, zda lze dosáhnout uspokojivé kompenzace GDM bez nutnosti plošně podávat inzulin, a přitom neohrozit klíčový neonatální ukazatel – velkou porodní hmotnost novorozence (nad 90. percentilem). Primárním hodnoceným parametrem se stala incidence makrosomie u novorozenců, přičemž studie byla předem naplánována s noninferioritní hranicí 8 %.

Jak dopadlo srovnání inzulinu a perorální terapie?

Z výsledků vyplývá, že ve skupině žen léčených perorální léčbou se objevilo 23,9 % dětí s hmotností nad 90. percentilem (n = 97) oproti 19,9 % ve větvi léčené inzulinem (n = 79), přičemž rozdíl v absolutním riziku mezi dvěma skupinami činil 4,0 % (95% CI, −1,7 % až 9,8 %; p = 0,09 pro noninferioritu). Nebylo tak dosaženo statistické významnosti pro prokázání toho, že sekvenční perorální léčba není horší než standardní terapie s inzulinem v rámci předem stanovené 8% hranice noninferiority.

Výsledná data také ukazují, že 21 % žen léčených metforminem a glyburidem přešlo nakonec na inzulinoterapii – buď z důvodu hyperglykemie, výskytu nežádoucích účinků, omezené dostupnosti glyburidu nebo bez zřejmého důvodu, což je ale podstatně méně než 46 % účastnic dřívější studie MiG TOFU z roku 2008, jež srovnávala samotný metformin s inzulinem.

K sekundárním sledovaným ukazatelům patřily mateřská hypoglykemie, císařský řez, těhotenská hypertenze, preeklampsie, váhový přírůstek matky, předčasný porod, porodní poranění, novorozenecká hypoglykemie, hyperbilirubinemie a přijetí novorozence na jednotku intenzivní péče. V těchto parametrech nebyly zaznamenány výrazné rozdíly mezi skupinami, až na signifikantně vyšší incidenci mateřské hypoglykemie ve skupině léčené perorálními antidiabetiky (20,9 %) ve srovnání s inzulinem (10,9 %). Nežádoucí účinky byly častější ve skupině s perorálními přípravky, přičemž nejčastější byly nauzea a průjem.

Postavení inzulinu se zatím nemění

V doprovodné diskusi odborníci podtrhují, že ačkoli snaha nahradit inzulin u určité podskupiny těhotných žen zčásti uspěla, celkově nebylo dosaženo dokladu noninferiority v prevenci makrosomie. Inzulin tak prozatím zůstává dominantní volbou léčby gestačního diabetu u žen s neuspokojivou kompenzací po nefarmakologické léčbě a podání metforminu, s ohledem na svoji efektivitu a ověřený bezpečnostní profil.

Kritické komentáře nicméně naznačují, že metformin samotný může u některých pacientek představovat cestu k odložení podávání či k úplnému vynechání inzulinu, avšak přidání derivátu sulfonylurey vyžaduje nadále opatrnost a další sledování – zejména s ohledem na transplacentární přechod a dopady na plod. Navzdory vyšší finanční zátěži a překážkám spojeným s nutností subkutánní aplikace se postavení inzulinu ve farmakoterapii GDM jeví podle průběžných poznatků jako dosud nenarušitelné, a to minimálně do doby, než budou k dispozici robustnější výsledky týkající se dlouhodobé bezpečnosti a efektivity novějších perorálních antidiabetik.

Dodejme, že podle platného doporučeného postupu České diabetologické společnosti ČLS JEP věnovaného péči o ženy s GDM by až u 90 % pacientek měla k dosažení výborné kompenzace postačit úprava životního stylu, tedy lačné glykemie nižší než 5,3 mmol/l, popřípadě glykemie hodinu po jídle nižší než 7,8 mmol/l. Při opakovaném nálezu vyšších hodnot by měla být zahájena farmakoterapie metforminem dávkou 500 mg večer s možností navýšení postupnou titrací až do maximální denní dávky 3 000 mg. U více než 40 % takto léčených žen však bývá pro udržení dobré kompenzace nutné ještě přidání inzulinu k pokračující léčbě metforminem.

(red)