Adjuvantní léčba RCC – čekání na Godota trvá

S výjimkou karcinomu prsu není pro žádný jiný solidní nádor k dispozici cílená léčba, která by byla účinná v adjuvantním podávání. Již před červnovým zveřejněním výsledků randomizované klinické studie fáze III PROTECT – jedné z těch, které Americká společnost klinické onkologie uvolnila k prezentaci na českém kongresu Best of ASCO – se dalo tušit, že ani pazopanib v adjuvanci u pacientů s lokálně pokročilým renálním  karcinomem neuspěl. I když to vlastně až tak úplně neplatí...

Jak známo, Česká republika bohužel vede evropský žebříček incidence renálního karcinomu – s tím, že absolutně nejvyšší výskyt postihuje region bývalého Západočeského kraje. Zaokrouhleně platí, že ročně onemocní renálním karcinomem 3000 obyvatel ČR a 1000 jich v jeho důsledku zemře. Přibližně 75 % nemocných přichází s lokalizovaným onemocněním, které je řešitelné chirurgicky. Dále však už žádnou léčbu k dispozici nemají,  přestože je známo, že téměř polovina z nich je vysoce rizikových a vyvine se u nich recidiva – ať už lokální, nebo vzdálená.

Ve studii PROTECT, mezi jejímiž hlavními výzkumníky figurují i jména doc. Zemanové a prof. Melichara, byl po nefrektomii zkoušen pazopanib proti placebu, protože, jak už bylo řečeno, pro renální karcinom – stejně jako pro většinu ostatních solidních nádorů – neexistuje standard systémové adjuvantní léčby.  Cílem bylo prodloužit dobu bez přítomnosti onemocnění (disease free survival, DFS).

Nemocní byli vysoce rizikoví  – nádory pT2 grade 3 a 4 bez postižení uzlin, pT3 a pT4 jakéhokoli gradu bez postižení uzlin anebo všichni s postižením uzlin. Nejvíce nemocných mělo onemocnění pT3 jakéhokoli gradu bez postižení uzlin, 7 % bylo po parciální a 93 % po radikální nefrektomii.

První pacienti vstoupili do studie s dávkou pazopanibu 800 mg, pak byl protokol upraven. V adjuvantní indikaci, kdy jsou léčeni „zdraví nemocní“, je nutno k nežádoucím účinkům přistupovat jinak než v léčbě metastatického onemocnění – adjuvantní léčba by měla být pokud možno méně toxická. Ukázalo se, že 800 mg pazopanibu není v adjuvantním podání s ohledem na profil toxicity optimální. Proto byla startovací dávka pazopanibu snížena na 600 mg a mohla být zvýšena na 800 mg pouze, pokud to pacient toleroval. 

Primární analýza léčené populace s 600 mg pazopanibu prokázala snížení rizika rekurence o 14 % (p = 0,16). V průběhu 52týdenního sledování se však křivky DFS přibližovaly, až nakonec splynuly a efekt léčby v čase de facto zanikl.

Sekundární analýza se týkala skupiny léčené 800 mg pazopanibu. V té naopak bylo riziko rekurence sníženo výrazně o 31 % (p = 0,02), ale protože se nejednalo o primární cíl studie, nelze o tento výsledek opřít léčebné doporučení – stejně jako o výsledky celé populace, která vstoupila do studie s pazopanibem 600 mg a 800 mg dohromady (snížení rizika o 20 %, p = 0,01).

Jedním ze sekundárních cílů studie PROTECT byla i doba celkového přežití (OS) – v adjuvantní indikaci vždy problematický ukazatel. Doba sledování by musela být neúměrně dlouhá, aby se u potenciálně kurativní terapie prokázal rozdíl. Ukázalo se to i ve studii PROTECT – s pazopanibem 600 mg sice bylo sníženo relativní riziko úmrtí o 21 %, ale  bez statistické významnosti (p = 0,16).

Toxický profil se ve studii PROTECT neodlišoval od toho, který je známý již  z užití pazopanibu u pokročilého onemocnění. Minimálně jeden nežádoucí účinek mezi léčenými pazopanibem 600 mg zaznamenalo 98 % nemocných, závažný stupně 3 nebo 4 pak 60 % Nejčastěji průjem (64 %, z toho 7 % stupně 3 nebo 4,), hypertenze (52/25 %), únava (39/2 %), či zvýšené jaterní testy (35/16 % ).

Tolerabilitu léčby lze dobře ilustrovat dobou, kterou na ní pacienti stráví. Ve studii PROTECT to bylo v mediánu 10,6 měsíce s pazopanibem 600 mg vs. 11,9 měsíce s placebem, resp. 10,2 s pazopanibem 800 mg vs. 12 měsíců s placebem.

Zkoušená dávka 600 mg pazopanibu denně  v adjuvantní léčbě renálního karcinomu tedy DFS neprodloužila. Pouze podávání pazopanibu v počáteční dávce 800 mg vyústilo v 31 % pokles rizika rekurence onemocnění nebo smrti, ale byl to pouze sekundární cíl. Pazopanib proto není doporučen pro adjuvantní léčbu po resekci pro lokálně pokročilý renální karcinom a pro nemocné s vysoce rizikovým onemocněním nadále není žádná adjuvantní léčba k dispozici.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v průběhu Pražských onkologických dnů/Best of ASCO Praha přednesl prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, přednosta Onkologické a radioterapeutické kliniky LF UK a FN Plzeň.