Druhá linie léčby mRCC – naděje pro každého druhého pacienta

Systémová léčba pokročilého/metastatického renálního karcinomu (mRCC) prošla dlouhou cestu od chemoterapie přes první využití imunoterapie a cílenou léčbu až k multikinázovému inhibitoru nové generace – a znovu k imunoterapii.

Poslední dvě jmenované modality zásadně změnily doporučení Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) pro léčbu mRCC ve druhé linii. Tedy v té fázi terapie, ke které se podle souhrnných dat nasbíraných mezi lety 2005 až 2011od 2106 nemocných z 12 center v Kanadě, USA, Singapuru a Dánsku dopracuje polovina nemocných, kteří v minulosti zahájili prvoliniovou léčbu. Třetí linie se z nich zatím dočká jen 15 % – ale i to by se teď mělo změnit...

Aktuální doporučení ESMO 2016 pro léčbu světlobuněčného mRCC

PRVNÍ LINIE

* Nízko- a středněrizikoví pacienti – standardně sunitinib, bevacizumab + IFN-α, pazopanib (variantou je vysokodávkovaný IL-2, sorafenib, bevacizumab + nízkodávkovaný IFN-α).

* Vysokorizikoví pacienti – standardně temsirolimus (variantou je sunitinib, sorafenib, pazopanib).

DRUHÁ LINIE

* Po předléčení cytokiny – standardně axitinib, sorafenib, pazopanib (variantou je sunitinib).

* Po předléčení tyrizinkinázovými inhibitory (TKI) – standardně kabozantinib, nivolumab (variantou je axitinib, everolimus, sorafenib).

TŘETÍ LINIE

* Po dvou TKI – standardně kabozantinib, nivolumab (variantou je everolimus).

* Po TKI a mTOR – standardně kabozantinib, nivolumab, sorafenib (variantou je jiný TKI).

* Po TKI a nivolumabu – standardně kabozantinib (variantou je axitinib, everolimus).

* Po TKI a kabozantinibu – standardně nivolumab (variantou je everolimus, axitinib).

Jak šel čas v léčbě mRCC

CHEMOTERAPIE

U nádorů ledvin nemá chemoterapie mnoho co nabídnout – a i tyto své omezené možnosti již vyčerpala. Publikace Yagody et al. v Urologic Clinics of North America  v r. 1993, která analyzovala výsledky dosažené u 3502 nemocných s mRCC celkem 72 různými chemoterapeutiky, ukázala, že bez ohledu na zvolenou léčbu a její sekvenci bylo dosaženo vždy jen 2–6% míry léčebných odpovědí a že ani kombinovaná terapie anebo radioterapie signifikantně nezvyšuje ani odpovědi, ani dobu přežití.

CYTOKINY

* Interferon-alfa (IFN-α)

V monoterapii dosaženo 10–15% míry léčebných odpovědí. Vyšší míra odpovědí – až kolem 30 % – byla zaznamenána u pacientů po předchozí nefrektomii a u metastatického onemocnění postihujícího pouze plíce.

* Interleukin 2 (IL-2)

S vysokodávkovaným bolusem 600 000–720 000 IU/kg v monoterapii dosaženo

15% míry objektivních odpovědí (Fyfe et al. ,1995).

Podávání vysokodávkovaného IL-2 vyžaduje podpůrnou léčbu – představa, že zbývající část života stráví nemocný s mRCC na JIP, je těžko akceptovatelná. V ČR proto tato léčba – na rozdíl od center převážně v USA – ani nebyla užívána.

Nízkodávkovaný IL-2 podávaný subkutánně v imunoterapii mRCC  má horší výsledky než vysokodávkovaný. Slibnou první vlaštovkou bezpečnějšího podávání je inhalační nízkodávkovaná forma IL-2, ale jen u mRCC  s metastatickým postižením plic. U tohoto typu onemocnění má inhalační vs. subkutánní IL-2 srovnatelný medián doby celkového přežití (OS) 13,1 vs. 13,8 měsíce i míru dosažení ročního (56 % vs. 55 %) a dvouletého přežití (26 % vs. 28 %) – ovšem bez závažné toxicity grade 4.

* Kombinace

Ani terapeutický režim podle Atzpodiena kombinující v 1.–4. týdnu IFN-α s IL-2 a v 5.–8. týdnu následně IFN-α s fluorouracilem nevykazuje vyšší než 30% míru dosažení léčebných odpovědí. Navíc je provázen vysokou toxicitou a nutností hospitalizací, především pro flu-like syndrom.

CÍLENÁ LÉČBA

* Bevacizumab

Inhibitor růstového faktoru cévního endotelu (VEGF) v kombinaci s IFN-α ve studii AVOREN prodloužil medián doby přežití oproti IFN-α samotnému,

nejvíce u nízkorizikových pacientů s mRCC, ale z hlediska kvality života se jedná o obtížně přijatelnou kombinaci, která se v ČR proto neujala.

* Sorafenib

Multikinázový inhibitor, který má antiproliferační a antiangiogenní vlastnosti, první z perorálně podávaných přípravků cílené léčby. V registrační studii prodloužil v porovnání s placebem střední dobu přežití o 23 % (19,3 vs. 15,9 měsíce, HR 0,77, p = 0,02).

V současné době se sorafenib přesouvá z 1. linie léčby mRCC až do linie třetí.

* Sunitinib

Inhibitor receptorových tyrozinkináz, které se podílejí na růstu tumoru, patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu, je v současné době standardem v 1. linii léčby mRCC. V registrační studii oproti IFN-α prokázal vyšší míru dosaženíléčebných odpovědí (31 vs. 6 %), prodloužil medián PFS (11 vs. 5 měsíců) i OS (26,4 vs. 21,8 měsíce, HR 0,82, p = 0,051).

Dávkovací schéma sunitibu lze v klinické praxi upravovat podle toxicity a  pozitivní odpověď na léčbu lze předvídat – signifikantně delší PFS měli

pacienti s vyšším systolickým i diastolickým tlakem a také ti, u nichž došlo během léčby k rozvoji hand-foot syndromu.

* Pazopanib

Inhibitor tyrozinkinázy na receptorech pro VEGF, PDGF a c-kit je také lékem 1. linie. Ve studii fáze III (Sternberg et al.) u pacientů s mRCC prodloužil medián PFS oproti placebu v celé populaci (9,2 vs. 4,2 měsíce, HR 0,46, p < 0,0001), a to zejména u dosud nepředléčených nemocných (11,1 vs. 2,8 měsíce, HR 0,40, p < 0,0001).

* Kabozantinib

Perorální multikinázový inhibitor, který prokázal významný benefit pokračování anti-VEGF blokády po selhání předchozí antiangiogenní léčby. Ve studii METEOR ve 2. a dalších liniích léčby  kabozantinib oproti  everolimu prodloužil medián OS (21,4 vs. 16,5 měsíce, HR: 0,66; 95% CI: 0,53–0,83), to znamená 34% snížení rizika úmrtí (p < 0,0003), a to konzistentně napříč nízko-, středně- i vysokorizikovými skupinami pacientů. Současně byl prokázán signifikantní rozdíl v PFS a RR.

IMUNOTERAPIE

* Nivolumab

Inhibitor PD-1 z rodiny inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi představuje renesanci imunoterapie v léčbě mRCC. Ve studii CheckMate-025 ve 2. a dalších liniích léčby prodloužil oproti everolimu medián OS (26 vs. 19,7 měsíce, HR 0,73, p = 0,0006), a to nezávisle na expresi ligandu PD-L1. Rozdílu v PFS nebylo dosaženo.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 2. plzeňském dnu karcinomu ledviny přednesla:
MUDr. Jana Katolická, Ph.D. ,
Onkologicko-chirurgické oddělení FN u sv. Anny, Brno