Inovace v cílené léčbě RCC: trojí mechanismus účinku

Dlouhých deset let se recept na progresi při léčbě pokročilého onemocněním světlebuněčným renálním karcinomem hledal v optimální sekvenci podávání inhibibitorů tyrozinkináz vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a inhibitoru mTOR. Až výsledky nových klinických studií přinesly zásadní posun, který se vzápětí projevil i v doporučeních ESMO pro 2. linii léčby mRCC.

Rezistenci nádoru vůči stávající antiangiogenní léčbě lze rozdělit na primární, intrinsickou, přítomnou asi u pětiny pacientů s pokročilým RCC, kteří neodpovědí ani na léčbu 1. linie, a na mnohem častější rezistenci sekundární, evazivní. Mechanismy této adaptace angiogenních drah na anti-angiogenní blokádu VEGF jsou komplexní. Dráha VEGF může být nekompletně blokována, subletální účinky chronické anti-angiogenní léčby mohou indukovat kontraregulační změny v buněčné signalizaci, např. prostřednictvím aktivace signální dráhy PI3K v nádoru, nebo proangiogenní či metabolické mechanismy nezávislé na VEGF. K proangiogenním změnám dochází i ve stromatu nádoru. 

Komplementární účinek blokády VEGF, MET a AXL

Významným krokem k identifikaci významu trojí blokády v léčbě mRCC byly výsledky pokusů in vitro , v nichž byly hlavní buněčné linie renálního karcinomu exponovány dlouhodobě sunitinibu, tyrozinkinázovému inhibitoru s anti-angiogenním účinkem. V důsledku této chronické expozice byla v nádorových buňkách pozorována zvýšená aktivita MET a také vyšší koncentrace AXL.

MET je receptorová tyrozinová kináza pro hepatocytární růstový faktor (HGF), která má fyziologicky význam v embryogenezi – konkrétně v ovlivnění trojrozměrné konformace růstu zárodku. Je také důležitá pro správnou funkci neutrofilů, včetně těch protinádorových. K patologické aktivitě dochází v důsledku amplifikace receptoru MET na povrchu buněk, jeho aktivační mutace s abnormální signalizací nebo v důsledku zvýšené exprese jeho ligandu HGF.

AXL je receptorová tyrozinová kináza pro GAS6. Fyziologický význam má v pozdní embryogenezi.  Patologicky podporuje růst nádorových buněk, indukuje jejich buněčnou adhezi, invazi a migraci, dále produkci prozánětlivých cytokinů, antiapoptózu a angiogenezi. Ligandem receptoru AXL je protein GAS6, jehož vyšší koncentrace v séru pacientů s renálním karcinomem koreluje s horší  prognózou onemocnění.

Důsledkem dlouhodobého podávání anti-VEGF léčby může být vedle indukce aktivity MET a AXL také těžká hypoxie – jeden z hlavních stimulů  tzv. epitelo-mezenchymové tranzice (EMT), tedy změny epitelového fenotypu nádorových buněk na mezenchymový. V jeho důsledku buňky ztratí polarizaci a intercelulární adhezi, zvýší se jejich invazivita spolu se schopností prorazit bazální membránu a migrovat do krevního oběhu. Na konci procesu je pak jejich migrace z cirkulace,  opačná mezenchymo-epitelová tranzice a vytváření mikrometastáz s histologickou stavbou podobnou původnímu nádoru.

Z pokusů in vitro vyplynulo, že při dlouhodobé expozici sunitinibu probíhá zrychlená buněčná migrace a invaze (nikoli proliferace), kterou nelze dalšími dávkami sunitinibu potlačit, a je zvýšená i indukce angiogeneze prostřednictvím mechanismů závislých na AXL a MET. Tyto vlastnosti přetrvávaly i po vysazení sunitinibu.

Role VEGF, MET a AXL je tedy svým způsobem komplementární, čehož využívá kabozantinib, multikinázový inhibitoru s trojím mechanismem účinku. V preklinickém experimentu u buněk RCC chronicky exponovaných sunitinibu inhiboval MET a AXL (a také další receptorové tyrozinkinázy KIT, RET a TIE2) a vedl k rychlému zmenšení nádoru. Účinek pak přesvědčivě potvrdil i v registrační klinické studii fáze III METEOR, na jejímž základě se stal novým standardem 2. linie léčby mRCC.

Má trojí blokáda také imunitní účinky?

Za pozornost stojí i možné imunitní účinky kabozantinibu – oblast, která se stává standardní součástí výzkumu každé nové protinádorové léčby. Trojí anti-angiogenní blokáda podle experimentálních dat funguje synergicky s imunoterapií – normalizace vaskularizace zlepšuje perfuzi nádoru a snižuje intratumorální tlak. Výsledkem je facilitace infiltrace imunitními buňkami. Dalším z účinků může být imunogenní modulace, kdy jsou nádorové buňky prostřednictvím změny svého fenotypu citlivější k imunitním buňkám. A konečně při expozici kabozantinibu došlo in vitro ke změnám v četnosti nebo funkci různých podskupin imunitních buněk v mikroprostředí nádoru – inhibice T-regulačních a myeloidních supresorových buněk vedla k proliferaci T lymfocytů a podpoře maturace dendritických buněk. V experimentálním modelu se tak zvyšoval podíl nádor infiltrujících CD8⁺ T buněk a zároveň klesal podíl CD14⁺ monocytů, léčba kabozantinibem tedy pravděpodobně přináší i jistý imunitní prospěch.

Překonání rezistence k anti-angiogenní léčbě

Nejvýznamnějším prokázaným, klinicky využívaným účinkem kabozantinibu je ovšem inhibice MET a AXL, důležitý krok k překonání rezistence vůči anti-angiogenní léčbě 1. linie a k pokračování anti-VEGF blokády i ve vyšší linii. To je zásadní, protože signální dráha VEGF se zásadně podílí na vzniku a progresi karcinomu ledvin, nejvíce ze všech běžných nádorů.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v průběhu Pražských onkologických dnů/Best of ASCO Praha přednesl
doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.,
přednosta Onkologické kliniky  1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha