Je ještě prostor pro „klasická“ imunosupresiva v léčbě IBD?

Dvě klinické studie z reálné klinické praxe publikované v roce 2014, a sice španělská AZEK (probíhající 18 měsíců) a francouzská RAPID (v trvání tří let), které měly ověřit, zda časné podání azathioprinu pacientům s Crohnovou chorobou (CD) pozitivně ovlivní další průběh nemoci, tento fakt neprokázaly. Nicméně se ukázalo, že koncepce a design těchto studií byly poměrně problematické a že až 30 % jejich účastníků by imunosupresivní léčbu vůbec nepotřebovalo. Proto byl názor na tyto „stará a standardní“ léčiva zpětně revidován a své místo v léčebné praxi jistě stále mají.

„Klasická“ i inovativní farmakoterapie střevních zánětů

V léčbě střevních zánětů (IBD) se „klasická“ imunosupresiva ze skupiny analog purinových bazí (azathioprin, 6-merkaptopurin a 6-thioguanin) standardně používají již drahnou dobu. Jejich objev byl ostatně oceněn Nobelovou cenou již v polovině minulého století. V posledních letech se nově u IBD (a v odlišném dávkování než u revmatických pacientů) využívá nejen metotrexát (MTX), ale i antagonisté kalcineurinu (u refrakterních případů ulcerózní kolitidy – UC) nebo cyklosporin A, takrolimus i jiné účinné látky – mykofenolát mofetil, leflunomid, cyklofosfamid (byť bez důkazů a spíše na základě empirických poznatků). Inovace se pojí s využíváním moderní monitorace přítomnosti a koncentrace metabolitů léčiv v erytrocytech (tzv. therapeutic drug monitoring), což by snad mohlo v blízké budoucnosti pomoci i při kontrole dávkování „klasických“ léků a omezování jejich nežádoucích efektů.

Thiopuriny si svou silnou pozici vybudovaly hlavně díky pozitivním, 40letým empirickým zkušenostem s jejich používáním. To je dáno jejich snadnou dostupností, nízkou nákladovostí, příznivým efektem v monoterapii i v kombinaci s anti-TNF léčbou, efektivitou u dětí, účinkem na střevní i mimostřevní záněty a také v rámci pooperační profylaktické terapie u CD, kde je azathioprin u mírně a středně rizikových pacientů v českých i evropských doporučeních lékem první volby pro dlouhodobou terapii.

Hlavním mechanismem jejich imunosupresivního účinku je tvorba falešných bazí inkorporovaných do DNA a tím tlumení produkce imunitně aktivních buněk, především lymfocytů.

Dlouhodobá léčba je u střevních zánětů samozřejmá

Příznivý vliv dlouhodobé terapie azathioprinem na výsledné ovlivnění CD byl vskutku důkladně demonstrován již před delší dobou (Lakatos PL et al.; Am J Gastro, 2009), kdy bylo při 40letém sledování maďarských pacientů zjištěno, že časné nasazení thiopurinů snižuje až o polovinu nutnost provádět chirurgický zákrok. Podobně i francouzská práce (Camus M et al.; Clin Gastro Hepatol, 2013) zjistila při dlouhodobé léčbě azathioprinem zhruba 5% roční ztrátu efektivity, ale především nižší frekvenci abdominálních a perianálních chirurgických výkonů.

Umí lékaři thiopuriny správně používat?

Možná ano, možná ne. Je třeba mít na paměti jejich složité odbourávání z organismu a nutnost obezřetně pracovat s dávkováním a souběžnou farmakoterapií, aby nedošlo ke kumulaci metabolitů léčiva v těle při chronickém předávkování nebo účinkem nevhodných kombinací léků a s nimi souvisejícím poškozováním krvetvorby pacienta, nevolnostmi či bolestmi břicha. Někteří jedinci navíc mohou trpět geneticky podmíněnou myelotoxicitou i při terapeutickém dávkování, přičemž zde není řešením ani plošné genetické testování pacientských populací. Všechny nemocné je tedy nutné při léčbě sledovat.

Notoricky známými nevýhodami thiopurinů je pomalý nástup jejich účinku (během 3–6 měsíců) a tedy nevhodnost pro léčbu akutnějších stavů, časté nežádoucí účinky (až u 30 % pacientů) a intolerance, u osob s CD a UC pak jen omezená efektivita a nutnost podávání pouze u lehčích a středně závažných forem.

Kromě standardních postupů (azathioprin 2,0–2,5 mg/kg či 6-merkaptopurin 1,0–1,5 mg/kg v jedné denní dávce nebo rozděleně, kontroly každé 3 měsíce) se uplatňují i inovativnější léčebné strategie, jako např. podávání 25% doporučené denní dávky azathioprinu v kombinaci s alopurinolem 100 mg (Louis E et al.; Gut, 2014) nebo kombo terapie s anti-TNF přípravky a poloviční dávkou thiopurinu (Roblin X; IBD 2016), které mohou omezit výskyt nežádoucích účinků při zachování protizánětlivé efektivity i využít synergii s biologickou léčbou.

MTX se u CD používá jako imunosupresivum druhé volby při intoleranci thiopurinů, výhradně parenterálně v dávce 20–25 mg s.c., případně v kombo terapii s anti-TNF. Vykazuje kortikoid-šetřící efekt a dobrou účinnost na perianální píštěle.

Jak tedy dále pracovat se „starými“ léky?

Thiopuriny a MTX jsou i nadále součástí základní léčby IBD, v monoterapii jsou indikovány u onemocnění s lehkou či středně těžkou aktivitou a dobrou prognózou. Monoterapie těmito přípravky naopak není indikována pro těžké formy CD a UC, kde se mají používat v kombinaci s anti-TNF biologiky. Optimalizace léčby je třeba dosahovat kombinovanými strategiemi, sledováním stavu pacientů a výhledově i monitorováním metabolitů v krvi. MTX má významně lepší bezpečnostní profil a měl by se u CD využívat ve vyšší míře, pro UC zůstává jeho podávání otevřenou modalitou.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Gastrofóru 2017 v Štrbskom Plese přednesl:
Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., 
ISCARE – Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty,
Ústav lékařské biochemie 1. LF UK a VFN v Praze