Renální tumory dospělých – kde to nejde bez genetiky

Nádory ledvin jsou v současné patologii a molekulární genetice nejvíce zkoumanou oblastí. Mnoho z nich vypadá jinak, než by odpovídalo jejich skutečné biologické podstatě. Nově popisované jednotky a podjednotky snad jednou dokážou tyto tumory rozklíčovat a identifikovat mezi nimi rozhodující genetické změny, které umožní jejich cílenou účinnou léčbu i v pokročilých stadiích.

Kde jsou limity morfologické klasifikace renálních karcinomů a v čem genetika pomáhá správné diagnostice již dnes?

Světlobuněčný papilární renální karcinom

Ještě stále se počítá mezi karcinomy, byť – naštěstí pro pacienta – se jedná v naprosté většině o low-grade a díky včasné diagnostice a aktivnímu přístupu urologů i o low-stage tumory. Ze všech případů světlobuněčného papilárního renálního karcinomu jich je 99 % benigních.

Problém je, že velká část lézí napodobuje svou stavbou i imunohistochemickými vlastnostmi světlobuněčné renální karcinomy – a naopak. A protože světlobuněčný renální karcinom má vysoký metastatický potenciál, je nezbytné od něj světlobuněčný papilární renální karcinom důsledně odlišit.

Tam, kde morfologie a imunohistochemie nedávají jasnou odpověď, je nutné vyšetření genu VHL, a to ve třech aspektech. Pokud je nemutovaný, nemá ztrátu heterozygocitidy na chromozomu 3p a jeho metylační status je normální, jedná se nepochybně o prognosticky příznivý světlobuněčný papilární renální karcinom. Pokud je naopak u kteréhokoli z výše uvedených ukazatelů prokázána pozitivita,  jde o světlobuněčný renální karcinom.

Translokační karcinomy

Existují dvě skupiny těchto renálních tumorů, které ke své definitivní diagnostice rovněž vyžadují molekulárně genetické vyšetření.

První skupinu tvoří karcinomy s translokací t(6;11). Predominantně se vyskytují u žen mladších 30 let, mohou být symptomatické i asymptomatické. Většinou nejsou agresivní, vyskytuje se však menšina případů s agresivním chováním a potenciálem k metastazování.

Diagnózu renálního karcinomu s translokací t(6;11) lze poměrně dobře stanovit z barvení hematoxylinem a eosinem. V nejasných případech pomůže imunohistochemie, bohužel ani s jejím využitím nelze určit, který karcinom s translokací t(6;11) se bude – na rozdíl od jiných – chovat agresivně.

Plzeňští patologové recentně popsali u renálních karcinomů s translokací t(6;11) amplifikaci genu TFEB a i na mezinárodním poli se prosazuje myšlenka, že právě tato aberace souvisí s nepříznivou prognózou.

Druhou, diagnosticky mnohem složitější skupinu, reprezentují renální karcinomy asociované s translokací Xp11.2 způsobující fúzi genu TFE3. Jedná se o polymorfní skupinu obtížně postižitelnou morfologicky. Kdysi se předpokládalo, že se tyto nádory vyskytují obvykle u teenagerů a mladých dospělých, dnes již je známo, že jimi mohou onemocnět i dospělí a senioři. Většinou se jedná o agresivní tumory zachycené až ve vysokých stadiích.

Diagnostika je velmi komplexní a složitá. Morfologicky se jeví jako atypické světlobuněčné papilárně uspořádané renální karcinomy, popř. svou stavbou napodobují uroteliální karcinom. Jediným spolehlivým diagnostickým nástrojem je fluorescenční hybridizace in situ (FISH), jinak než s využitím molekulární genetiky renální karcinom asociovaný s translokací Xp11.2 stanovit nelze. Díky rostoucímu počtu vyšetření FISH byla navíc recentně prokázána řada fúzních partnerů genu TFE3. To mj. vysvětluje již zmíněný polymorfismus těchto nádorů.

Syndrom hereditární leiomyomatózy a renálního karcinomu

Tento vrozený nádorový syndrom s velmi agresivním chováním není úplně novou jednotkou, v klasifikaci WHO byl uveden již v r. 2004. Tehdy se tušilo, že by se mohlo jednat o agresivní subtyp papilárního renálního karcinomu.

Pacienti s tímto syndromem mohou – ale nemusejí – mít kožní či uterinní leiomyomy a renální karcinom již v mladém věku. Bohužel, zmíněné nádory se vyskytují v určitých časových odstupech nebo se projeví třeba jen jeden z nich, proto se nejedná o spolehlivé vodítko.

Morfologie je velmi necharakteristická, ani imunohistochemie není dobře proveditelná a je obtížně hodnotitelná. Všechny tyto tumory však mají vrozenou mutaci genu pro fumarát hydratázu (FH), bez jejího genetického průkazu tedy nelze spolehlivě učinit diagnózu. Z toho důvodu – a také proto, že ne vždy se u nemocných, jak již bylo popsáno, vyvinou leiomyomy – se rovněž na základě publikací plzeňských patologů začíná mezinárodně prosazovat označení FH deficient RCC.

Renální karcinom s deficiencí genu sukcinát dehydrogenázy

Jedná se o další ze „syndromových“ tumorů . Obvykle bývá zachycen u mladých pacientů jako low-stage a low-grade, i když jsou známy i případy high-grade diferenciace. Dokonce byly popsány i konvenční fenotypy renálního karcinomu s deficiencí genu sukcinát dehydrogenázy.

U typických případů je možná morfologická diagnostika, v nejasných případech je však i imunohistochemie někdy obtížně interpretovatelná. Diagnózu je zejména u netypických případů nutno konfirmovat analýzou genu pro sukcinát dehydrogenázu.

ALK-pozitivní renální karcinom

Tyto tumory byly popsány v r. 2010. Morfologická diagnóza není možná, protože nebylo identifikováno nic, co by měly tyto nádory morfologicky společného. Molekulárně geneticky byla u renálních karcinomů identifikována nejen přestavba genu ALK charakterizovaná chromozomální přestavbou genu pro anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK) na chromozomu 2p23, v jejímž důsledku dochází k fúzím s různými geny a produkci onkoproteinu. Bylo popsáno i zmnožení kopií genu ALK, které je, zdá se, signifikantně spojeno s velikostí tumoru, jeho agresivitou i horším 10letým přežitím.

Identifikace ALK-pozitivních renálních karcinomů představuje zároveň možnost studovat v léčbě pokročilého onemocnění i využití již existujících inhibitorů ALK.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v průběhu 2. plzeňského dne karcinomu ledviny přednesl:
prof. MUDr. Ondřej Hes, Ph.D., 
Šiklův ústav patologie LF UK v Plzni a FN Plzeň