Biologika v léčbě roztroušené sklerózy aneb na způsobu podání záleží!

Fungování imunitního systému postrádá jednoduché kauzální souvislosti. Iniciaci, průběh, ale i ukončení imunitní reakce určuje kontext, v kterém probíhá. Součástí imunitní reakce je ostatně i zánět – právě na kontextu však záleží, zda má obrannou funkci, nebo je poškozující. U pacientů s RS dochází k rozvoji poškozujícího zánětu, který zprostředkovávají abnormálně polarizované subsety Th1/Th17, významný podíl mají ale i B-lymfocyty. A právě na ně se moderní biologika zaměřují.

Imunitní podklad zánětlivého procesu jako cíl léčby

Základ procesu vzniká v CNS, kde z řady důvodů dochází v návaznosti na inzult/infekci k rozvoji reakce vnitřního poškození (DAMP/PAMP). Podněty posbírá aktivovaná dendritická buňka, která následně putuje do sekundárních lymfatických orgánů – uzlin (zejména cervikálních), kde nastimuluje Th-lymfocytární systém a spustí iniciaci a amplifikaci poškozujícího zánětlivého procesu. Po návratu do CNS mohou dendritické buňky iniciovat vznik terciárních lymfatických folikulů a tvorbu autoprotilátek. Systém poškozujícího zánětu v neuronech následně spouští rozvoj energetické/iontové nerovnováhy, dysfunkci mitochondrií, narušení cytoskeletu, ztrátu trofické podpory a v důsledku vede ke smrti neuronu apoptózou.

Biologika používaná k léčbě RS jsou zacílena proti receptorům na B-lymfocytech, konkrétně proti CD20. Nachází se tento receptor na všech lymfocytech? Ani zdaleka ne – jde pouze o jednu konkrétní vývojovou fázi této buněčné řady.

Protilátky proti CD20 selektivně ničí pouze jeden vývojový stupeň B-lymfocytů

Proces vyzrávání B-lymfocytů z kmenové buňky krvetvorby (přes B-lymfoprogenitor a pre-B-lymfocyt, pro-B-lymfocyt až po zralý B-lymfocyt) probíhá bez závislosti na kontaktu s jakýmkoliv antigenem. Antigenní stimulací poté vzniká ze zralého B-lymfocytu plazmatická buňka produkující protilátky. Molekula receptoru CD20 je vyjádřena až na úrovni zralých lymfocytů, nikoliv progenitorových buněk – léčebné zásahy provedené v tomto bodě tedy nijak negativně neovlivní schopnost B-lymfocytárního systému tvořit nové protilátky proti infekčním agens. Plazmatické buňky na sobě molekulu CD20 nemají, proto zůstávají při léčbě RS před efektem biologika také „uchráněny“.

Molekula CD20 je exprimována na naivních i stimulovaných, zralých B-lymfocytech, včetně paměťových buněk. Na jednom B-lymfocytu se nachází až 200 000 molekul CD20, které jsou pevně zakotveny na povrchu membrány buňky a neexistují v solubilní formě. Na nezralých B-lymfocytech a plazmatických buňkách tyto receptory, jak již bylo uvedeno, chybějí. Mechanismem účinku anti-CD20 protilátek je zajištění deplece zralých B-lymfocytů, a to pomocí aktivace komplementu, ADCC či apoptózy. Pomocí biologik dochází k depleci až 99 % B-lymfocytů exprimujících CD20.

Kromě protilátek proti CD20 se v léčbě RS uplatňuje také malá molekula kladribin, která rovněž účinkuje na úrovni B-lymfocytů a dříve se používala při léčbě vlasatobuněčné leukemie. O něco méně specifické je i použití protilátek proti receptoru CD52, což je molekula vyskytující se na širším spektru imunitních buněk.

Subkutánně podávaná léčiva jsou na vzestupu

U biologik, používaných k léčbě RS, zatím stále převládá i.v. aplikace, objevují se však již i s.c. podávané formy. Rozdíly mezi oběma způsoby podání jsou značné – jak v dávce, tak ve farmakokinetice a farmakodynamice.

První rozdíl mezi podáním i.v. a s.c. je v objemu a pomocných látkách. Rozdílná je také koncentrace obsaženého léku, agregabilita, lokální pH. Při podání do podkoží značně pomáhá i fyzikální tlak. Na efekt může mít vliv složení mezibuněčné hmoty, intersticiální tekutiny i lokální metabolické poměry. Po podání léku dochází k influxu tekutin a imunocytů do daného místa.

Aplikované biologikum internalizují imunitní buňky nebo prochází endotelem pomocí paracelulárního přenosu, přes volné spoje či vlivem transcytózy. Následně se pak přes kapilární síť dostává na místo plánovaného účinku – do lymfatických uzlin.

Edukací ke zvýšení compliance a zlepšení efektu

Pro pacienty je v drtivé většině situací příjemnější používání léčiv podávaných subkutánně. Tyto léky si mohou aplikovat i sami doma, nemusejí docházet do žádného centra či ambulance, což jim šetří čas a vede ke zvýšení kvality života. Trend přecházení na tuto formu podávání též u jiných diagnóz (například u substituční terapie imunoglobuliny u nemocných s protilátkovou deficiencí) tento fakt jen potvrzuje. Podkožní podávání biologik zajišťuje velmi efektivní vstup léčiva do sekundárních lymfatických orgánů a tkání. Ovlivní tak přímo ty imunitní struktury, v nichž je udržován poškozující zánět u RS.

Přes všechny výhody nemusí být s.c. aplikace vhodná pro každého pacienta, vyžaduje totiž jeho značnou spolupráci. Pouze jedinec, který je dostatečně a správně informován (včetně technických detailů), si bude schopný s.c. léky podávat tak, aby se dospělo k optimálnímu efektu. Edukaci je třeba provádět opakovaně tak, aby bylo dosaženo co možná maximální compliance. Právě compliance je tím zásadním faktorem, který rozhoduje o výsledku léčby a tím i prognóze nemocného.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu PRIME TIME přednesl: 
prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc. 
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové