Co zjistila studie EXPAND?

Hlavním zdrojem klinických symptomů roztroušené sklerózy je v obou fázích onemocnění zánět probíhající v centrálním nervovém systému. V počátečním stadiu relapsů je zánětlivý proces poměrně dobře ovlivnitelný současně dostupnou léčbou. Jakmile však nemoc dospěje do progresivní fáze, situace se radikálně mění. Do zánětu vstupují zcela odlišné buňky, navíc dochází k jeho kompartmentalizaci, což dále komplikuje jeho přístupnost. Mohl by pro pacienty v této fázi onemocnění představovat naději nový léčivý přípravek siponimod? Odpověď na tuto otázku nastiňuje s ohledem na výsledky nejnovějších studií prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze, která na toto téma přednášela 3. 3. 2020 na pražském sympoziu společnosti Novartis.

Na účinnost a bezpečnost siponimodu se zaměřila studie EXPAND – randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III. „Do této práce byli zařazeni ,klasičtí‘ pacienti se sekundárně progredující roztroušenou sklerózou (SPMS) – byli starší, měli vyšší stupeň disability a delší trvání onemocnění oproti nemocným zahrnutým do většiny jiných studií,“ popisuje E. Kubala Havrdová. Zařazení pacienti vykazovali také nižší stupeň zánětlivé aktivity, což je opět pro SPMS typické.

Zařazeno bylo celkem 1 651 nemocných, medián věku byl 49 let a průměrná doba od prvních symptomů roztroušené sklerózy byla 17 let. „Přibližně 64 % sledovaných bylo bez relapsů alespoň dva roky před vstupem do studie, to ale neznamená, že se nemohl vyvinout relaps po zařazení; i při pokročilé SPMS se občas relaps může vyskytnout,“ upozorňuje E. Kubala Havrdová. Studie trvala dva roky, skóre EDSS se kontrolovalo po třech měsících, kontrolní magnetická rezonance byla prováděna jednou ročně.

Primárním cílem studie EXPAND bylo snížení rizika progrese disability. Výsledky ukazují, že použití siponimodu redukovalo riziko tříměsíční progrese u celkové studované populace o 21 % (Kappos L et al., Lancet 2018;391:1263–1273). „Když se navíc podíváme pouze na tu část pacientů s aktivní SPMS, tedy na ty, kteří prodělali v posledním roce před zařazením do studie relaps, vychází to ještě o něco lépe – 31% snížení rizika tříměsíční progrese. A u šestiměsíční progrese dokonce snížení o 36 %,“ popisuje E. Kubala Havrdová. Je to vlastně logické, protože jde o nemocné s vyšší aktivitou zánětu a siponimod vykazuje silný protizánětlivý efekt.

Počty relapsů byly sníženy také poměrně výrazně, čísla vycházejí v tomto případě podobně jako u fingolimodu; roční míra relapsů byla v celkové populaci snížena o 55 %, u pacientů s aktivní SPMS o 46 %. „Když se podíváme na tu aktivnější populaci, všimneme si i snížení počtu gadolinium enhancujících T1 lézí, a to o 85 %. I hodnota nových nebo zvětšujících se T2 lézí byla významně redukována,“ ukazuje E. Kubala Havrdová (Gold R et al., ECTRIMS 2019, poster P750).

Pozitivní působení siponimodu i na kognitivní funkce!

I když roztroušená skleróza není chorobou, která by kognitivní funkce nemocných primárně poškozovala, především v pozdějších stadiích je ovlivňuje. Může to být právě pokles kognitivních schopností, který pacienta vyřadí z pracovního procesu dříve než špatná chůze. „Stejně jako u studií s fingolimodem i nový přípravek prokázal významné snížení rizika poruchy kognitivních funkcí, a to až o 25 %, což je velmi solidní výsledek,“ říká E. Kubala Havrdová (Benedict RHB et al., Oral presentation at the 70th AAN Meeting, April 21-27, 2018, Los Angeles, USA, S44.04). Test SDMT, zaměřený na zjištění úrovně kognitivních funkcí, jasně prokázal, že stav pacientů užívajících pouze placebo se zhoršuje, zatímco nemocní léčení siponimodem vykazovali zlepšení. „To je opravdu přelom, protože dosud jsme u pacientů se SPMS nebyli schopní ztrátu kognitivních funkcí ovlivnit,“ zdůrazňuje E. Havrdová.

Důležitý je samozřejmě i bezpečnostní profil siponimodu, především proto, že je určen pro pacienty starší, kteří už mají nějakou terapii za sebou. „Jde o nemocné, kteří se dostávají do věku, v němž se už projevuje více komorbidit, a proto je potřeba bezpečnostní složku terapie klást na vyšší příčky,“ říká E. Kubala Havrdová. Jestliže má pacient kromě roztroušené sklerózy i diabetes, ischemickou chorobu srdeční či prostou hypertenzi, CNS dostává inzulty z více stran. „Pacientů s nežádoucí příhodou bylo ve větvi se siponimodem oproti placebu samozřejmě více, ale důležité je, že nebylo více závažných infekcí. Profil odpovídal tomu, co vídáme u pacientů léčených fingolimodem, žádné překvapení se nekonalo,“ říká E. Kubala Havrdová.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila bolest hlavy, nazofaryngitidy, infekce močového ústrojí a únava. Objevovaly se i srdeční poruchy a hypertenze. „Bylo tam také vyšší procento herpetických infektů; pochopitelně lymfopenie, která je spojena s mechanismem účinku, může vést k vyššímu riziku infekce, ač to nebylo zcela statisticky prokázáno. Herpes je poměrně dobře zvladatelný aciklovirem, takže nepředstavuje až takový problém,“ popisuje E. Kubala Havrdová.

Genotypizace před zahájením léčby je nutná

Oproti fingolimodu je u siponimodu nutné před podáním terapie provést genotypizaci. Dávkování siponimodu se totiž odvíjí od genotypu cytochromu P450 2C9 a s tím spojené metabolizační aktivity u daného nemocného. „Celkem 83 až 91 % osob má genotyp takový, že mohou siponimod normálně užívat bez alterace dávky, u 10 až 14 % je nutno dávku redukovat a pouze asi 0,3 % pacientů tento lék nesmí dostat,“ vypočítává E. Kubala Havrdová.

Přestože je celkově vliv siponimodu na kardiovaskulární systém menší než u fingolimodu, protože výrazně méně ovlivňuje S1P₃ receptor, pro snížení jeho účinku na srdeční aktivitu se provádí titrace po 0,25 mg tak, aby šestý den užívání dosáhl pacient optimální dávky. „Tento postup je určen pro zvýšení bezpečí pacientů,“ připomíná E. Kubala Havrdová.

Klinická účinnost siponimodu byla, stejně jako jeho bezpečnost, hodnocena v rozsáhlé studii EXPAND. Siponimod prokázal signifikantní snížení rizika progrese disability, snížení roční míry relapsů, pozitivní vliv na kognitivní funkce a také významný efekt na parametry MRI . „Všech těch výsledků bylo dosaženo v reprezentativní populaci pacientů s klasickou SPMS, což je výsledek dosud vskutku nevídaný,“ shrnuje na závěr E. Kubala Havrdová.

(red)

PRVNÍ ČÁST ZDE