Co zjistila studie ParaDigMS?

Studie ParaDigMS autorského kolektivu vedeného Douglasem Arnoldem, publikovaná v roce 2020 v Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, byla koncipována jako multicentrické, dvojitě zaslepené klinické hodnocení s aktivní kontrolou a paralelními skupinami. Byla realizována s přispěním americké a švýcarské neurologické divize farmaceutické firmy Novartis ve zdravotnických zařízeních ve Spojených státech amerických, v univerzitních centrech v německém Göttingen a Datteln, a také na Dětském neurologickém oddělení francouzské nemocnice Hôpitaux Universitaires Paris-Sud. Do studie byli zařazeni pediatričtí pacienti s roztroušenou sklerózou (MS) mezi 10. a 18. rokem věku, kterým byl podáván fingolimod nebo interferon beta-1a. Vyšetření magnetickou rezonancí (MR) bylo prováděno u všech účastníků při vstupu do studie a poté po 6, 12, 18 a 24 měsících, nebo při ukončení účasti ve studii či při ukončení podávání hodnocené léčby. Tímto zobrazovacím vyšetřením bylo hodnoceno dosažení klíčových endpointů. Těmi byly:

• počty nově vzniklých či nově zvětšených T2-lézí za rok,
• počty gadolinium vychytávajících T1-lézí a nových T1-lézí s T-hypointenzivním okrajem,
• počet kombinovaných jednotných lézí,
• změny velikosti T2-lézí a gadolinium vychytávajících T1-lézí v čase,
• rychlost atrofie mozku za rok.

Jak byla studie designována?

Pacienti byli do studie randomizováni v poměru 1 : 1. První skupině byl podáván fingolimod 1× denně perorálně v dávce adjustované na tělesnou hmotnost, a sice 0,5 mg u dětí s tělesnou hmotností vyšší než 40 kilogramů či 0,25 mg u dětí vážících méně. Druhé skupině byl 1× týdně aplikován nitrosvalovou injekcí interferon beta-1a v dávce 30 μg.

Do studie byly zařazeny děti doposud neléčené, ale i subjekty, které již dříve terapii podstupovaly, a byl u nich v uplynulém roce zaznamenán jeden relaps onemocnění nebo dva relapsy v předchozích dvou letech. Další zařazenou skupinou byli ti pediatričtí pacienti, u nich se prokázala jedna nebo více gadolinium vychytávajících lézí během šesti měsíců před randomizací, při skóre EDSS v rozmezí 0–5,5. Střední věk studijní populace činil 15,3 roku, přes 90 % pacientů bylo bílé rasy a dívek bylo 62 %. Deset nemocných bylo v době randomizace prepubertálních. Fingolimod i interferon byly podávány shodně 107 pacientům. Hlavní terapeutickou část studie mezi červencem 2013 a srpnem 2017 dokončilo 100 dětí ve fingolimodové skupině a 88 v rameni s interferonem. Analýzy skenů z MR byly prováděny centrálně – v nezávislém detekčním centru v kanadském Montréalu.

Po šesti měsících byla hodnocena pouze MR aktivita gadolinium vychytávajících lézí, aby byl léčbě ponechán dostatečný čas na potenciaci účinku. Vzhledem k možné toxicitě gadolinia byly po 18 měsících stanovovány jen nové a zvětšené léze T2 a gadolinium se po zbytek studie při zobrazování lézí povinně nepodávalo. Použití této kontrastní látky bylo po 18. měsíci studie dobrovolné, a to dle standardních pracovních postupů daného centra. Při vyšetření MR se využívalo působení pole jak o intenzitě 1,5 tesla, tak i 3 tesla.

Co bylo zjištěno?

Bylo ověřeno, že podávání fingolimodu oproti interferonu do konce studie zpomalovalo rychlost tvorby nově vzniklých lézí T2 či jejich nové zvětšování o 52,6 % za rok. Snížil se i počet gadolinium vychytávajících T1-lézí o 66 % na provedený sken. Dále se snížil počet nových T1-lézí s T-hypointenzivním okrajem o 62,8 % a kombinovaných jednotných lézí o 60,7 % na provedený sken, a to vše se statistickou průkazností.

Procentuální rozdíly mezi parametry zjištěnými u jednotlivých léčiv oproti počátku studie byly statisticky signifikantně pozitivnější u fingolimodu než u interferonu. Konkrétně u lézí T2 to bylo 18,4 % vs. 32,4 %. Podobně tomu bylo u objemu gadolinium vychytávajících T1-lézí: –72,3 % vs. +4,9 %. V parametru rychlosti atrofie mozku za rok to bylo –0,48 % po fingolimodu vs. –0,80 % po interferonu, částečně i díky akceleraci atrofie ve skupině interferonu beta-1a.

Z uvedeného je tedy možné vyvodit, že fingolimod oproti interferonu beta-1a v pediatrické populaci významně lépe tlumil aktivitu roztroušené sklerózy vyšetřené MR i rychlost atrofie mozku po dobu až dvou let. Studie u fingolimodu statisticky signifikantně prokázala superioritu v redukci počtu relapsů za rok oproti podávanému interferonu, při relativním snížení o 82 % a také lepší ovlivnění vzniku nových či zvětšených T2-lézí za rok, kdy bylo zaznamenáno relativní snížení o 52,6 % po až 24 měsících.

Zánětlivé procesy u dětí jsou výraznější než u dospělých

Zjištění tohoto prvního, randomizovaného klinického hodnocení dětské formy roztroušené sklerózy potvrzují již dříve objevený fakt, že zánětlivé procesy jsou u dětí výrazně intenzivnější než u dospělých. I pro budoucnost dalšího směřování terapie roztroušené sklerózy je jistě slibným zjištěním, že fingolimod oproti interferonu beta-1a významně redukoval aktivitu onemocnění zjištěnou pomocí MR mozku. Dále při všech průběžných kontrolních vyšetřeních, i po dvou letech hodnocené léčby, zpomaloval ve větší míře úbytek mozkové tkáně. Důležité je také zjištění, že léčiva modifikující nemoc potřebují určitý čas k rozvinutí plného terapeutického efektu – po 6 měsících terapie nedocházelo k tvorbě či zvětšování nových T2-lézí jen u 24 % sledovaných jedinců. Kombinované jednotné léze se přitom mezi šestým měsícem konání studie a koncem klinického hodnocení nevyskytovaly u 51 % sledovaných léčených fingolimodem a 19,4 % nemocných léčených interferonem.

Fingolimod se tedy jeví jako účinný léčivý přípravek k terapii dětí a adolescentů s roztroušenou sklerózou. Výsledky studie ParaDigMS potvrdily jeho účinnost u dětí také bez ohledu na jejich pohlaví či předchozí léčbu.

(red)