Další meta na bojišti s roztroušenou sklerózou dobyta!

Roztroušená skleróza je ireverzibilní demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS). S jejím rozvojem dochází k narušení normální funkce mozku, optických nervů a míchy zánětlivými procesy a k zániku tkání. Celosvětově postihuje přibližně 2,3 milionu osob a rozlišují se tři formy: primárně progresivní (PPMS), relabující-remitentní (RRMS) a sekundárně progresivní (SPMS), která se rozvíjí z iniciální RRMS a je charakteristická prohlubujícími se změnami tělesných a kognitivních funkcí v čase, a to s přidruženými relapsy nemoci či bez nich. Tento stav vede k progresivnímu nárůstu neurologického postižení (https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS/Secondary-progressive-MS).

Zpomalit disabilitu!

U přibližně 85 % pacientů se roztroušená skleróza iniciálně vyskytuje v některé z relabujících forem, a existuje tedy stále ještě nenaplněná potřeba objevení bezpečné a účinné léčby, která by se zpomalením progrese disability nemocného s aktivním onemocněním ve fázi SPMS (s relapsy a/nebo důkazy o jeho nové aktivitě z vyšetření magnetickou rezonancí) napomohla.

Společnost Novartis, která se dlouhodobě výzkumu a léčbě roztroušené sklerózy věnuje, 21. dubna 2020 v Basileji oznámila v časopisu Neurology dobytí další mety v intenzivním studiu této vážné nemoci – a sice zveřejněním dalších údajů o působení účinné látky siponimod na organismus pacientů. Výzkum rozpracovává již klinickými důkazy podloženou tezi o tom, že tato účinná látka progresi tělesné disability nemocného zpomaluje a že nemocným se SPMS poskytuje i benefity, co se týká zachování jejich kognitivních funkcí (Kappos L et al., Long-term efficacy and safety of siponimod in patients with SPMS: EXPAND extension analysis up to 5 years. Neurology 2020;94/15 Suppl). I přesto, že se průběh onemocnění u každého pacienta do jisté míry odlišuje, u každého čtvrtého nemocného s formou RRMS dojde i při léčbě do 10 let od jejího nástupu k rozvoji SPMS (Khurana V, Medin J. Time to, and rate of secondary progression in patients with multiple sclerosis: results of a systematic search. 7th Joint Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, October 2017).

Průlom na obzoru?

Molekula siponimodu se selektivně váže na receptory pro sfingosin-1-fosfát – zásluhou vazby na podtyp S1P1 zabraňuje lymfocytům ve vyplavení z lymfatických uzlin pacientů trpících roztroušenou sklerózou a v důsledku toho i v atakování jejich CNS (tlumí tedy zánětlivé změny v nervové tkáni). Siponimod ale také proniká do CNS a váže se i na subreceptory S1P5 určitých buněk, jako jsou i astrocyty a oligodendrocyty. Látka již v preklinických modelech roztroušené sklerózy prokázala proremyelinizační a neuroprotektivní účinky (Mannioui A et al., Mult Scler 2018:24:1421–1432; Martin E et al., P1376, 35th Congress ECTRIMS 2019; Dietrich M et al., P844, 35th Congress ECTRIMS 2019).

Data z pětiletého pokračování nezaslepené klinické studie EXPAND hodnotila účinnost a bezpečnost siponimodu u osob se SPMS, které byly při vstupu do nezaslepeného pokračování studie zařazeny do skupiny nadále léčené siponimodem, nebo do skupiny s placebem. Ukázalo se, že u subjektů s účinnou léčbou existovala oproti placebové skupině významně nižší pravděpodobnost vzniku potvrzené progrese disability (CDP – confirmed disability progression), a to po 3 i 6 měsících (p = 0,0064 a p = 0,0048), což jen podtrhuje význam včasného zahájení léčby. Tyto údaje nadále ukazují, že léčba siponimodem umožňuje pacientům, zásluhou dlouhodobého účinku léku ve smyslu zbrzdění progrese onemocnění a tlumení zhoršování kognice, udržet si déle svou nezávislost.

Nově publikovaná data také ukazují ve skupině léčené siponimodem 52% redukci roční míry výskytu relapsů (ARR – annualized relapse rate) oproti subjektům s placebem (p < 0,0001) a také 23% snížení rizika potvrzeného zhoršením kognitivních funkcí (na základě testu SDMT – Symbol Digit Modalities Test) po 6 měsících (p = 0,0014). Navíc benefity zjištěné v aktivně léčené skupině přetrvávaly až po dobu 5 let a výskyt nežádoucích účinků léčby byl srovnatelný se závěry z léčebného období v kontrolovaném hodnocení. Nezaslepená část pokračování klinické studie EXPAND bude celkově probíhat po dobu 7 let, je tedy možné očekávat další zpřesnění výsledků.

Příslib dlouhodobých pozitivních efektů

Ve stejném vydání odborného časopisu Neurology byla zveřejněna i nová post hoc analýza studie EXPAND, která prokázala po podávání siponimodu konzistentní redukci atrofie kortikální šedé hmoty (cGM) a talamu u pacientů se SPMS, a to včetně těch s méně aktivním a pokročilejším onemocněním. Ve studovaných subpopulacích tato léčba oproti podávání placeba brzdila atrofii cGM o 48–116 % (p < 0,01 po 12 i 24 měsících) a atrofii talamu o 30–68 % (Fox R et al., Neurology 2020). Z této i dalších provedených analýz je možné vyvodit, že siponimod má příznivý vliv na dlouhodobé klinické výsledky, a to včetně oddálení progrese disability a zanikání kognitivních funkcí.

U pacientů trpících SPMS byl analýzou dat ze studie EXPAND potvrzen další z dříve preklinicky odhalených účinků siponimodu – a sice ovlivnění změn poměru magnetizačního transferu (MTR – magnetization transfer ratio). Lék by tak mohl podporovat reparační mechanismy v CNS. Parametr MTR se používá k odhadu obsahu myelinu v mozkové tkáni a provedené rozbory ukazují, že podávání siponimodu demyelinizaci signifikantně tlumí. Výsledky také svědčí o tom, co bylo zjištěno v dříve realizovaných preklinických výzkumech – a sice příznivý efekt na remyelinizaci nervstva (Arnold DL et al., Neurology 2020). „Tato data jen vyzdvihují kritický význam časné léčebné intervence látkami s účinkem modifikujícím chorobu, jako je siponimod, pro dosažení co nejvýraznějších dlouhodobých výsledků u pacientů s roztroušenou sklerózou s progresí,” řekl Bruce Cree, MD, PhD, MAS, ředitel klinického výzkumu v Multiple Sclerosis Center – School of Medicine, University of California, San Francisco. A prof. George A. Zimmermann, ze stejné lékařské fakulty, dodává: „Před progresí roztroušené sklerózy se musíme snažit neustále získávat náskok, jelikož právě včasnou identifikací nastupujících tělesných a kognitivních změn – a to dokonce i těch nejmenších – můžeme odhalit progresi onemocnění a přistoupit tak hned k léčebné intervenci.”

(red)