ECTRIMS 2022: Studie PARADIGMS – co přineslo šest let léčby fingolimodem u dětí s roztroušenou sklerózou?

Fingolimod byl k léčbě roztroušené sklerózy u dětí zaregistrován na základě pozitivních výsledků základní fáze studie PARADIGMS. Po dvouletém sledování v této fázi přestoupilo asi 80 % způsobilých nemocných do extenze klinického hodnocení, kdy již všichni dostávali pouze fingolimod. Jak si přípravek vedl v dlouhodobém horizontu? Je terapie bezpečná? Jednoznačně pozitivní odpovědi přinesla prezentace šestiletých dat, která byla představena v rámci 38. kongresu Evropské komise pro léčbu a výzkum roztroušené sklerózy (ECTRIMS) v nizozemském Amsterodamu.

4. prosinec 2022

Roztroušená skleróza (MS) je obvykle diagnostikována v mladém dospělém věku, nicméně 5–10 % případů je odhaleno před dosažením 16. roku života. Tato forma je označována jako POMS (pediatric-onset multiple sclerosis) a je spojena s vyšší mírou relapsů a rychlejší progresí onemocnění.

Vzhledem k vzácnému výskytu POMS bylo provedeno relativně malé množství formálních klinických hodnocení s léčivými přípravky, proto je u dětí a dospívajících schváleno k léčbě POMS pouze několik léčiv modifikujících chorobu. Jedním z nich je fingolimod, který byl také prvním registrovaným přípravkem v Evropě pro léčbu dětí s aktivní relabující-remitentní formou MS. Stalo se tak na základě pozitivních dat z první fáze klinického hodnocení PARADIGMS (NCT01892722), ve kterém fingolimod prokázal superioritu oproti interferonu beta-1a.

Klinická studie PARADIGMS

Do studie bylo zařazeno 215 dětí s relabující MS ve věku 10–17 let, kteří byli náhodně přiřazeni buď k perorální léčbě fingolimodem (kapsle podávané jednou denně) (n = 107), nebo k terapii interferonem beta-1a (intramuskulární injekce jednou týdně) (n = 108) po dobu dvou let. Fingolimod se v závislosti na věku podával v dávce 0,25 až 0,5 mg. Průměrný věk účastníků činil na začátku hodnocení 15,3 roku, přičemž většina nemocných již byla v pubertě.

Po ukončení dvouletého sledování se 170 způsobilých pacientů (79,5 %) rozhodlo vstoupit do extenze studie, ve které byli všichni léčeni fingolimodem dalších pět let. To znamená, že délka trvání terapie fingolimodem byla přibližně sedm let v původním rameni s experimentální léčbou a pět let u dětí, které přestoupily z ramena kontrolního s interferonem.

Výsledky základní studie ukázaly, že bezpečnostní profil fingolimodu byl příznivý a že léčba významně snížila roční míru relapsů (o 82 %) a byla spojena s menším počtem mozkových lézí a pomalejší ztrátou mozkové hmoty.

Nově prezentovaná data vycházejí z šestiletého sledování v základním klinickém hodnocení PARADIGMS a jeho pětileté extenze. K srpnu 2021 činil medián doby léčby fingolimodem 5,6 roku ve skupině s původní experimentální léčbou a přibližně čtyři roky ve skupině, která byla převedena z interferonu.

Nižší míra relapsů a méně lézí s fingolimodem

Pacienti léčení fingolimodem po dobu trvání celé studie (základní fáze a extenze) měli významně nižší roční míru relapsů v porovnání s dětmi převedenými z interferonu na fingolimod – 0,11 oproti 0,34 relapsu ročně, což znamená snížení o 67 %. U pediatrických pacientů léčených původně interferonem poklesla tato míra z 0,61 při ukončení základní části studie na 0,22 po převedení na fingolimod. Jde o snížení roční míry relapsů o 64 %. U nemocných kontinuálně léčených fingolimodem pak zůstala roční míra relapsů v rámci extenze studie na podobně nízké úrovni.

Kontinuální léčba fingolimodem zároveň vedla k 40% poklesu v roční míře vzniku nových nebo zvětšujících se lézí (průměr 2,75 vs. 4,58 léze za rok). I zde byl pozorován podobný trend jako v případě roční míry relapsů – u pacientů původně léčených interferonem byl zjištěn větší pokles v tomto parametru po převedení na fingolimod (42 %) v porovnání s kontinuálně léčenou skupinou (27 %), u nichž byla roční míra vzniku nových a zvětšujících se lézí již dříve nízká. Tato data dokazují dlouhodobou a přetrvávající účinnost léčby fingolimodem.

Fingolimod byl obecně dobře snášen a během dlouhodobého sledování nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály. Stejně jako v základní fázi studie byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky nachlazení (43,5 %), bolest hlavy (34,1 %), nízká hladina bílých krvinek (25,3 %) a infekce horních dýchacích cest (21,2 %). Bezpečnostní profil fingolimodu u pediatrické populace se tím potvrdil jako konzistentní s již dobře známými bezpečnostními poznatky z léčby fingolimodem nebo přípravky s podobným mechanismem účinku u dospělých pacientů. Poměr přínosů a rizik fingolimodu v léčbě dětí je tedy nadále pozitivní.

Další data na dohled

Vzhledem ke skutečnosti, že většina dětí zařazených do studie byla při jejím zahájení již v pubertálním období, byl protokol studie PARADIGMS nedávno pozměněn. Nyní je možné přímo do extenze hodnocení zařadit až 30 dalších pediatrických pacientů s POMS. Ti musejí být ve věku 12 let nebo mladší, vážit pod 40 kilogramů nebo se stále nacházet v předpubertálním stadiu. Nábor probíhá v centrech v Evropě a Severní Americe.

V současnosti také dochází k náboru dětských pacientů s MS ve věku 10–17 let do klinického hodnocení fáze 3 NEOS (NCT04926818), které porovnává léčbu fingolimodem oproti okrelizumabu a siponimodu, léčivům schváleným nyní pouze pro dospělé.

Redakčně zpracováno z příspěvku „Long-term efficacy and safety of fingolimod in pediatric multiple sclerosis patients: analysis of PARADIGMS study up to 6 years of treatment“, který v rámci kongresu ECTRIMS 2022 přednesl:
Kumaran Deiva, MD, PhD
Service de Neuropédiatrie, Hôpital Bicêtre (Hôpitaux Universitaires Paris-Sud), Paříž, Francie