Může suplementace estrogenu zmírnit příznaky roztroušené sklerózy u žen v menopauze?

Pohlavní hormony mají protektivní efekt na centrální nervový systém (CNS). Estrogen ovlivňuje remyelinizaci, chrání axony a podílí se na synaptické plasticitě. A mužský testosteron? Ten je v mozku prostřednictvím enzymu aromatázy konvertován na estrogen s dalším účinkem, obdobným jako u žen. V průběhu života ale hladiny pohlavních hormonů u žen i mužů klesají a tento ochranný účinek se ztrácí, jen s rozdílnou dynamikou. Andropauza začíná kolem 30. roku a testosteron klesá pomalu a postupně až do 70–80 let věku. Menopauza naopak nastupuje až kolem padesátého roku, přičemž dochází k prudkému snížení estrogenu na hladinu blížící se nule okolo 55. roku.

O vlivu menopauzy/andropauzy na závažnost symptomů roztroušené sklerózy toho není známo mnoho. Ještě méně víme o účinnosti případné hormonální substituční léčby. Něco však lze odvodit z dat, která jsou k dispozici o vlivu pohlavních hormonů na CNS a kognitivní funkce u jinak zdravých osob či u neurodegenerativních stavů. Jak je to tedy se stárnutím a kognitivním deficitem?

Stárnutí nezastavíme

S postupem věku dochází k poklesu kognitivních funkcí, atrofii mozku a neurodegeneraci. Věk je největším rizikovým faktorem pro neurodegenerativní onemocnění a předpokládá se, že ztráta pohlavních hormonů s věkem urychluje všeobecné zhoršení kognice a progresi Alzheimerovy nemoci (AD) (Kuh D et al., Neurology 2018). Některé aspekty stárnutí nejsou bohužel reverzibilní či preventabilní, jiné ale ano – například pokles hladin pohlavních hormonů s věkem během menopauzy/andropauzy.

Vliv ztráty pohlavních hormonů u pacientů s MS není úplně jasný. Co lze s jistotou konstatovat, je postupný vývoj průběhu MS od fáze s převládající zánětlivou složkou u mladších osob do období převážně neurodegenerativních změn u starších pacientů. Ti mají méně relapsů a méně enhancujících lézí, ale jejich disabilita postupně progreduje spolu s narůstající atrofií mozku (plynulý přechod relaps/remitentní do sekundárně progresivní fáze MS).

Pohlavní rozdíly existují

Zatímco u MS je v této oblasti mnoho neznámých, pro studium pohlavních rozdílů u mírného kognitivního deficitu (MCI – mild cognitive impairment) a AD existuje mnoho iniciativ. Dvě třetiny nemocných s AD jsou ženy, ale tento prevalenční rozdíl nelze vysvětlovat jejich delším životem. Vědci však došli k velmi zajímavému zjištění – v relativně mladším věku (≤ 60 let) mají větší riziko vzniku MCI muži a zároveň jsou to také oni, kteří častěji progredují z MCI do AD. Naopak u osob starších 60 let častěji z MCI do AD progredují ženy a zároveň u žen s AD mnohem rychleji postupuje mozková atrofie. Vracíme se tím k dynamice poklesu ženských a mužských pohlavních hormonů a potažmo dynamice ztráty jejich protektivního účinku na mozkovou tkáň. Větší riziko u mužů v mladším věku je způsobeno klesající hladinou testosteronu, zatímco ženy jsou v tomto životním období stále chráněny estrogenem. Nabízíme i další příklad podporující hypotézu o protektivitě pohlavních hormonů.

Navzdory tomu, že ženy onemocní MS častěji, je mužské pohlaví rizikovým faktorem pro rychlejší progresi disability, pokles kognitivních funkcí a atrofii šedé hmoty. Studie s 134 pacienty s MS, jejichž medián věku byl 42 let, ukázala, že ženy měly významnou atrofii šedé hmoty prakticky pouze v thalamu. Naopak u mužů byla atrofie mnohem více difúzní a kromě thalamu byl významný úbytek šedé hmoty pozorován také v korových oblastech (MacKenzie-Graham A et al., Brain Behav 2018). „Dohnaly“ by ženy tento náskok mužů kolem šedesátky? Konkrétní data sice chybějí, ale z toho, co již bylo nastíněno a co ještě uvedeme dále, lze předpokládat, že s velkou pravděpodobností ano.

Brain fog

Kognitivní potíže u zdravých žen v menopauze jsou velmi frekventované. Dokonce tak frekventované, že mají svůj vlastní anglický termín „brain fog“, česky mozková mlha nebo zamlžení mozku. Kvantifikované testování za použití doménově specifických kognitivních metod prokázalo pokles zejména verbální paměti a rychlosti zpracování, nedochází ale ke zhoršení celkové kognice. Stejné potíže lze pozorovat i u mladých žen v období po ovarektomii s tím, že ztráta jejich kognitivních funkcí v pozdějším životě je těžší a rychlejší (Kuh D et al., Neurology 2018). Tyto doménově specifické ztráty kognice jsou v souladu s nálezy na magnetické rezonanci prováděné v rámci jiného výzkumu. Tam se ukázala pouze atrofie určitých regionů mozku (amygdala, hipokampus), ale bez vlivu na celkovou kognici (Kantarci K et al., JAMA Neurology 2018).

Hormonální substituční léčba? Ano, ale…

Subanalýza studie Women’s Health Initiative, která u téměř 3 000 starších postmenopauzálních žen (medián věku 71 let, follow-up 4–5 let) zkoumala vliv hormonální substituční léčby (HRT), ukázala, že konjugovaný estrogen nepřinesl žádný benefit pro celkovou kognici. (Espeland MA et al., JAMA 2004). Byl problém v načasování? Měla by se substituce zahájit dřív? Možná…

V rámci klinického programu s časnou intervencí (KEEPS – Kronos Early Intervention Prevention Study) totiž byly po dobu necelých tří let sledovány ženy s mediánem věku 52,6 roku, které měly v průměru 1,4 roku od menopauzy. Jako HRT se používal opět konjugovaný estrogen a také transdermální estradiol s placebovou kontrolou. Ani u jednoho nebyl prokázán pozitivní vliv na celkové kognitivní funkce, ani na celkovou atrofii mozku na MR. Nicméně u žen dostávajících estradiol byl zjištěn regionální benefit v podobě menší atrofie prefrontálního kortexu, která korelovala s nižším vychytáváním amyloidu beta na vyšetření PET (Miller VM et al., Neurology 2019).

Menopauza a MS

Co víme o menopauze u žen s MS? K dispozici jsou data založená na menších subjektivních studiích s různými dotazníky, kde přibližně polovina žen hlásila zhoršení příznaků MS s menopauzou (Smith R et al., J R Soc Med 1992; Holmqvist P et al., Maturitas 2006). V jednom takovém hodnocení, které sledovalo ženy s MS v menopauze po dobu 3–10 let a porovnávalo HRT vs. non-HRT, reportovaly pacientky léčené hormonální substitucí o lepších fyzických funkcích (Bove R et al., Mult Scler Relat Disord 2016). Dvě objektivní studie s dobou sledování přes 10 let pak pozorovaly zhoršení EDSS po menopauze, celkovou atrofii šedé hmoty a korového objemu (Bove R et al., Mult Scler 2016; Graves JS et al., Ann Neurol 2018). Další výzkum ukázal nižší roční četnost relapsů (ARR – anualized relapse rate) a nárůst EDSS dva roky po menopauze (Baroncini D et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019).

O hormonální substituci u žen s MS v menopauze nevíme skoro nic. V současnosti probíhá pouze jedna pilotní studie zkoumající vliv konjugovaného estrogenu vs. placeba na příznaky menopauzy (redukce hot flashes) u žen ve věku 40–65 let.

Výsledky studií s estrogenovou substitucí (po chirurgické ovarektomii) u premenopauzálních žen, které hodnotily jeho vliv na průběh MS, ale ledacos napovídají. Estriol například vedl k signifikantní 80% redukci enhancujících lézí oproti placebu (p < 0,05) (Voskuhl R et al., Prog Brain Res 2009), ethinyl estradiol ve vysoké dávce byl zodpovědný za kumulativní redukci počtu aktivních lézí (p = 0,04) v porovnání s nízkou dávkou a také prokázal benefit při testování kognitivních funkcí (Pozzilli C et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015) a v jiné studii zase estriol vedl oproti placebu k signifikantní redukci ARR (p = 0,016). Ukázalo se také, že vyšší hladiny estriolu v krvi korelují s lepšími výsledky kognitivních funkcí (p = 0,03) a ty zase korelují s pomalejší atrofií kortikální šedé hmoty (p = 0,032) (MacKenzie-Graham A et al., Brain Behav 2018; Voskuhl R et al., Lancet Neurol 2016).

Sečteno a podtrženo – o vlivu pohlavních hormonů na průběh MS toho není mnoho známo. Kritickou potřebou je studie s jasně definovanými cílovými parametry. Sledovat by se měly místo globálních kognitivních funkcí a celkové atrofie mozku spíše doménově specifické funkce, jako je verbální paměť a rychlost zpracování a s tím související regionální změny v CNS (tedy zejména frontální kortex, hippocampus). Zároveň by se měl výzkum soustředit na specifické cíle disability, jako je chůze a zobrazování motorického kortexu a míchy. Kritickou otázkou pak bude hormonální substituce u žen s MS v menopauze – její načasování, typ a dávkování.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na ACTRIMS Forum 2021 přednesla:
Prof. Rhonda Voskuhl, MD
Neurology department, University of California, Los Angeles, USA