Pro rozvoj disability u RRMS jsou zásadní sublobární léze

Přítomnost lézí v centrálním nervovém systému (CNS) je podstatným znakem patologie roztroušené sklerózy (MS) a průkaz jejich šíření v čase a prostoru je základem pro diagnostická kritéria. A ačkoliv je význam konkrétní lokalizace mozkových lézí odborníkům znám, v klinické praxi se typicky eviduje víceméně jen jejich přítomnost či nepřítomnost. Autorský tým hlavní řešitelky Gaetano L et al. se v analýze dat ze dvou klinických studií (FREEDOMS a FREEDOMS II) zaměřil na sledování distribuce lézí v mozcích pacientů a na jejich souvislost s disabilitou. Byly zahrnuty výsledky vyšetření 2 355 pacientů, což poskytlo unikátní příležitost hodnotit prostorovou distribuci vznikajících lézí ve skupině neléčených osob (placebová skupina) a osob aktivně léčených fingolimodem.

Přítomnost lézí v centrálním nervovém systému (CNS) je podstatným znakem patologie roztroušené sklerózy (MS) a průkaz jejich šíření v čase a prostoru je základem pro diagnostická kritéria MS. A ačkoliv se léze šíří do více oblastí mozku, je dlouho známo, že v jeho určitých regionech pro ně existuje jistá predispozice. Lokalizace lézí je prognostickým faktorem progrese onemocnění i typu a závažnosti disability. A přestože je význam konkrétní lokality vzniku léze znám, v rámci péče o pacienty se typicky eviduje jen jejich přítomnost či nepřítomnost, popřípadě se v klinických hodnoceních zaznamenává jejich počet a rozsah, bez ohledu na lokalizaci v mozku. A právě to může být jedním z důvodů, proč zůstává korelace mezi výsledky využití radiologických metod a klinickými závěry přinejlepším jen středně dobrá.

Není voxel jako voxel

Klinické studie zkoumající vztah mezi lokalizací lézí a disabilitou se buď zaměřovaly na jednu nebo jen několik málo specifických lokalit, anebo využívaly voxel-based přístup, v rámci nějž se každý voxel považuje za nezávislou entitu. Autoři vznášejí hypotézu, že lepšího pochopení této problematiky bude dosaženo, pokud se bude o sousedících voxelech v jedné anatomické struktuře uvažovat jako o klastru, který se podílí na společné ztrátě nervové funkce. Jejich cílem bylo identifikovat v mozku ty regiony, v nichž je spojitost s disabilitou obzvláště silná, což znamená silnější než v jiných oblastech mozku. Nejdříve bylo přikročeno k analýze distribuce lézí bílé hmoty mozkové v různých regionech z placebem kontrolovaného, multicentrického datového souboru pacientů s relabující-remitentní MS (RRMS) a jejich spojitostí se skórem fyzické a kognitivní disability. Také se zkoumal účinek fingolimodu na tvorbu lézí v různých regionech mozku. U této účinné látky již byl prokázán přestup přes hematoencefalickou bariéru i akumulace v některých oblastech mozkové tkáně, což by mohlo předznamenávat její přímější efekt v CNS (Hunter SF et al., CNS Drugs 2016;30:135–147). Bylo tedy hodnoceno, zda by tato vlastnost fingolimodu mohla v různých regionech mozku vést k odlišnému ovlivnění rozvoje nových lézí a růstu existujících lézí.

Dvouleté klinické sledování

V klinických studiích FREEDOMS (NCT00289978) a FREEDOMS II (NCT00355134) byly analyzovány lokalizace lézí v bílé hmotě u pacientů s RRMS. Celkem bylo zařazeno 2 355 pacientů s MS, klasifikovanou jako RR (terapie fingolimodem 0,5 mg u 773 z nich a fingolimodem 1,25 mg u 783 účastníků, v placebové větvi 799 subjektů) a se skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale) v rozmezí 0 a 5,5. Byli zařazeni nemocní, jejichž onemocnění relabovalo 1× v uplynulém roce nebo 2× během minulých dvou let.

Při rozklíčovávání vztahu mezi lézemi v bílé hmotě a disabilitou na počátku hodnocení autoři analýzy identifikovali sublobární ložiska jako klíčový faktor přispívající k rozvoji různých aspektů disability včetně motorických poruch a ztráty kognitivních funkcí. Sublobární léze vykazovaly významnou a vysoce reprodukovatelnou souvislost s většinou testovaných fyzických i kognitivních parametrů disability a tato spojitost byla silnější než korelace zaznamenané mezi „průměrnou lézí v bílé hmotě“ (v potaz nebyla brána její lokalizace) a stejným parametrem disability. Tato prominentní role sublobárního regionu by mohla tkvít v přenosové funkci talamu. Sublobární oblast mozku byla již dříve při zkoumání deteriorace MS identifikována jako region mimořádného zájmu – byl v ní také zaznamenán nejrychlejší úbytek tkáně a atrofické dGM (deep gray matter) léze mají prognostický význam, co se týká zhoršování disability (Gaetano L et al., Neurol 2018;90:e1324–e1332).

Výsledky studie

Co se lokalizace a distribuce lézí na počátku klinického hodnocení týká, většina pacientů je měla rozesety v oblasti frontálního laloku a v sublobární oblasti, zatímco léze menšího počtu subjektů byly lokalizovány i v mozečku a mozkovém kmeni. Korelace přítomnosti sublobárních lézí s většinou parametrů disability (tedy PASAT, T25FWT, NHPT, EDSS, EDSS-BB, EDSS-BS, EDSS-CB a EDSS-CE) byla vyšší, než tomu bylo u „průměrných lézí v bílé hmotě“. Kromě toho byla zjištěna i významně konzistentní korelace mezi lokalizací lézí a skórem disability, včetně souvislosti mezi výskytem v prodloužené míše a výsledkem EDSS-BS a limbickým lalokem a skórem EDSS-CB.

Podobně jako na počátku hodnocení i po 24 měsících bylo zjištěno, že nové léze se u vysokého podílu neléčených pacientů tvořily supratentoriálně a jen u menší části neléčených nemocných (< 13 %) se nové léze vytvářely v mozečku a mozkovém kmeni. Průměrně u jednoho pacienta vznikly v různých regionech mozku za 24 měsíců následující počty nových lézí (dle lokalizace): frontálně 4,04 ± 5,39; sublobárně 3,05 ± 3,85; temporálně, 1,80 ± 2,57; parietálně 1,32 ± 1,88; v limbické oblasti 2,32 ± 3,09 a okcipitálně 0,72 ± 1,16. Oproti tomu jen 0,09 ± 0,33 nových lézí se vytvořilo v zadní partii a 0,05 ± 0,24 v přední části mozečku. Z nových lézí vzniklých v mozkovém kmeni se 0,19 ± 0,62 objevilo v prostoru Varolova mostu, 0,07 ± 0,29 ve středním mozku a 0,07 ± 0,25 v prodloužené míše.

Byla zaznamenána i pozitivní korelace mezi lokalizací existujících lézí a tvorbou nových lézí – pokud pacient na počátku hodnocení trpěl lézemi v supratentoriální oblasti, bylo vysoce pravděpodobné, že se u něj též vytvoří supratentoriálně další nové léze. S jinými regiony mozku vykazovaly defekty v infratentoriální oblasti jen slabší korelaci.

Bez ohledu na to, kde byla u subjektů na počátku hodnocení nejvyšší hustota lézí, se po 24 měsících vytvořily nové léze o největším obsahu ve frontálním laloku a v sublobární oblasti. A co se týká nemocných s nejvyšším objemem lézí v mozečku a mozkovém kmeni na počátku hodnocení, i u nich leželo nejpravděpodobnější místo vzniku NE poruch ve frontálním laloku a v sublobární oblasti.

Autoři práce se podrobně věnovali i souvislosti tvorby nových lézí a zhoršení disability pacienta. Rozvoj nových lézí v sublobárním regionu byl spojen se zhoršením tělesné disability dle EDSS-PY a celkového skóre EDSS. Korelace mezi nově vytvořenými sublobárními lézemi a zhoršením výsledku na EDSS byla statisticky významná. Silná souvislost byla rovněž zjištěna mezi přítomností lézí v limbické oblasti a zhoršením výsledku skóre EDSS-BS.

Léčba fingolimodem 0,5 mg v porovnání s placebem významně a konzistentně redukovala nové léze v supratentoriální části mozku (p < 0,001, ve všech regionech). V infratentoriální oblasti byly výsledky této redukce variabilnější, přičemž nejvyšší úbytek byl zaznamenán v prodloužené míše (79 %, p < 0,01) a nejnižší v mezimozku (39 %, bez statistické významnosti). Účinek fingolimodu v dávce 1,25 mg byl přitom srovnatelný s dávkováním 0,5 mg. V této studii byl účinek fingolimodu pozoruhodně homogenní napříč všemi oblastmi mozku i analyzovanými partiemi bílé hmoty. Autoři spekulují o tom, že k vyšší variabilitě léčebného efektu zaznamenané v nižších partiích mozku došlo v důsledku nižšího počtu lézí a nižší statistické síly analýzy v porovnání se supratentoriálními oblastmi mozku.

Na podkladě této práce je možné podpořit konstatování, že pro rozvoj disability u pacientů s RRMS jsou zásadní sublobární léze.

Zdroj: Gaetano L, Magnusson B, Kindalova P, et al. White matter lesion location correlates with disability in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler J Exp Transl Clin 2020 Feb 18;6(1): 2055217320906844 Publikováno online 18. 2. 2020. doi: 10.1177/2055217320906844