Správný lék ve správný čas aneb jak účinně zabránit progresi roztroušené sklerózy

Hlavním cílem terapie roztroušené sklerózy (MS) je zpomalit, nebo ideálně zastavit, progresi disability a zachovat kvalitu života pacientů tak, aby byli maximálně funkční fyzicky, mentálně, kognitivně, sociálně a ekonomicky. Zároveň jde o komplexní onemocnění, na jehož patofyziologii se podílí hned několik procesů. Tyto procesy nejsou univerzálně zastoupeny u všech pacientů a vliv každého z nich na klinický obraz choroby se v čase mění, jak vysvětluje L. Airas: „Mezi jednotlivými pacienty jsou velké rozdíly, tudíž ne všechny tyto mechanismy se odehrají v centrálním nervovém systému každého z nich. Naštěstí potkáváme pacienty, kteří nikdy nedospějí do sekundárně progresivní fáze, a na druhé straně vídáme nemocné s velmi agresivním průběhem již od samého nástupu choroby.“

V časných fázích onemocnění hraje klíčovou roli adaptivní imunitní systém. Aktivované imunitní buňky přestupují z periferie do centrální nervové soustavy (CNS) a způsobují tam fokální akutní zánětlivé léze, ve kterých dochází k destrukci myelinu a axonálnímu poškození.

Akutní léze se v čase vyvíjejí. V tom lepším případě přecházejí v chronická inaktivní ložiska, která nevykazují známky zánětu, neobsahují žádné makrofágy, nedochází k demyelinizaci. Bohužel ale také může akutní ložisko přejít v chronicky aktivní lézi, tzv. doutnající lézi, která pak stojí za progresí MS. V tomto stadiu onemocnění dochází k pomalému, pozvolnému postižení axonů a ztrátě mozkové hmoty, i když nejsou přítomny známky zánětu.

Železo napoví

Existují možnosti, jak zjistit, co se v CNS konkrétního pacienta zrovna odehrává? Základními metodami jsou MR a detekce specifických solubilních biomarkerů v krvi nemocných. Kromě standardního a gadoliniem zesíleného MR vyšetření je nově k dispozici technika využívající nanočástice superparamagnetického oxidu železa, která pomáhá odhalit větší počet aktivních lézí než vyšetření gadoliniem. Na jakém principu je tato metoda založena, popisuje L. Aires: „Prozánětlivé mikrogliální buňky na okraji chronicky aktivních – doutnajících – lézí vychytávají železo. K odlišení chronické aktivní a inaktivní léze lze tedy použít právě tuto novou metodu. Pokud na snímku vidíme velké množství lézí s tímto ,železitým‘ lemem, je jasné, že prognóza není dobrá, a měli bychom zkusit cílit sem léčbu a patologický proces utlumit.“ Jak dále dodává, jde sice o poměrně nový přístup, jeho metodologie je ale poměrně jednoduchá a snímky lze získat i se standardním technickým vybavením.

Kromě zobrazovacích metod je možné sledovat aktivitu choroby pomocí solubilních biomarkerů, které odrážejí patologické procesy aktuálně probíhající v pacientově CNS. Jedním z takových jsou lehké řetězce neurofilament, které reflektují míru probíhajícího axonálního poškození. Jsou detekovatelné pomocí senzitivních metod z krevního séra.

Mikroglie v hlavní roli progrese MS

Mikroglie jsou malé buňky vyskytující se v nervové tkáni, které se účastní imunitních dějů v nervové soustavě. Podílejí se na zánětlivých procesech a obnově nervové tkáně a jsou schopny zbavovat tkáň různých odpadních látek a zbytků buněk. Když jsou aktivovány, chovají se jako fagocyty a buňky prezentující antigen. K aktivaci dochází při inzultech mozku za účelem detekce poškození. Mikroglie najde poškozenou buňku a následně ji fagocytuje.

 „Hlavní rolí mikroglií u zdravých osob je udržovat mozek v čistotě. Fagocytují zbytky odumřelých buněk, debrit a další odpadní částice,“ popisuje funkci mikroglií u zdravých osob L. Aires a také vysvětluje, jak se uplatňují v patofyziologii MS: „Mikroglie u roztroušené sklerózy zůstávají aktivované jako při zánětu a prostřednictvím produkce reaktivních forem kyslíku se podílejí na destrukci mozkové tkáně. To je typické zejména v progresivní fázi choroby. Zvrátit tento proces účinnou léčbou by bylo pro pacienty velkým přínosem.“

Jak už bylo uvedeno výše, mechanismů, které se podílejí na klinickém obrazu a průběhu MS, je několik. Spíše než se řídit klinickou manifestací choroby je tedy potřeba se při výběru vhodné terapie zaměřit právě na tyto patofyziologické procesy. Jak by vypadal ideální svět v léčbě MS, popisuje M. Duddy: „Máme k dispozici velké množství léků s různými mechanismy účinku. Pomocí zobrazovacích metod a biomarkerů jsme schopni u každého jednotlivce určit převládající patofyziologický mechanismus stojící za příznaky a průběhem jeho choroby. Na tento proces pak terapii cílíme. Pokud v čase převládne jiný mechanismus, léčbu přizpůsobíme podle vhodného mechanismu účinku terapie.“

Dostat se do mozku

Všechny dostupné léky pro léčbu MS jsou schopny ovlivnit periferní imunitní systém. Aby mohla mít terapie vliv i na patologii odehrávající se přímo v CNS, a změnit tak chování mikroglií, musí prostupovat hematoencefalickou bariérou. Mezi léky, které jsou toho schopny, patří například modulátory sfingosinového receptoru. Co by dále pomohlo ve zlepšení terapeutických výsledků, popisuje L. Aires: „Dobrou zprávou pro klinické lékaře by byla možnost léčby, cílené na B-lymfocyty, která by dokázala prostupovat do CNS. Pak bychom byli schopni se zbavit perzistujících zánětlivých procesů spojených s meningeálními B-buněčnými folikuly, které jsou přítomné i v mozkové tkáni.“

Dostupná data z reálné klinické praxe jasně ukazují, že zahájení vysoce účinné terapie (HET – high efficacy therapy) časně zabrání nebo alespoň oddálí sekundární progresi nemoci. Jak dodává A. Bass: „Stačí se podívat do čekárny našich ambulancí. Stále častěji vídáme pacienty, kteří vysoce účinnou terapii podstupují, a nedospějí k invalidnímu vozíku.“

Hraje se o čas

Při indikaci HET je klíčové její správné načasování. Často si ji kliničtí lékaři „šetří“ do pokročilých stadií, kdy se začne rapidně zhoršovat disabilita nemocného. Ve skutečnosti ale pro tento přístup nejsou klinické důkazy. Ty naopak jasně ukazují, že z časného zahájení HET mají pacienti dlouhodobý prospěch. Jako možné důvody pro nesprávné načasování – pozdní podání HET – vidí M. Duddy následující: „Časnému zahájení vysoce účinné terapie mohou bránit problémy s úhradou, neaktualizované národní doporučené postupy, ale podle mého názoru často jde prostě o nepochopení mechanismu účinku těchto léků. Jsou cíleny na patofyziologické mechanismy, které převládají v časnějších fázích nemoci, a postupem času dojde k jejich útlumu. Při progresi začne převládat jiný mechanismus, na který už ale tento lék nefunguje. V podstatě pak lékaři čekají na fázi onemocnění, ve které už tato, za normální situace velmi efektivní, terapie není schopna pomoci.“

Jak M. Duddy následně uzavírá celý diskusní blok, klíčové je tedy vědět, co přesně se děje v každé fázi onemocnění, a cílit terapii na tyto konkrétní mechanismy správnými léky ve správný čas.

(red)