Za kognitivní dysfunkci u roztroušené sklerózy mohou metabolické abnormality thalamu

Roztroušená skleróza je spojena s poruchami kognitivních funkcí. Ty je možné sledovat přibližně u 40 % pacientů. Dlouhodobým předmětem výzkumu je nalezení spolehlivého korelátu v podobě biologického substrátu či biomarkeru, který pomůže v oblasti kognice určit prognózu pacientů. Nejnovější diagnostické zobrazovací metody jsou schopné stanovit hladiny metabolitů a neurotransmiterů v mozku. Poslední výzkumy ukazují, že v rozvoji kognitivní dysfunkce mohou hrát důležitou roli také glutamát a kyselina gamma-aminomáselná v podkorových synaptických spojeních.

8. květen 2022

Souvislost roztroušené sklerózy (MS) s poruchami kognitivních funkcí je známá již několik desetiletí. Ačkoliv nejtěžší dysfunkce ve formě demence není příliš častá – vyskytuje se u 5–10 % osob s touto diagnózou, nějaký kognitivní problém je přítomen u více než 40 % nemocných. Nejčastěji je pozorována porucha v rychlosti zpracování informací, následují problémy s učením, pozorností, pamětí či exekutivními funkcemi.

Projevy roztroušené sklerózy jsou velmi rozmanité a individuální, a nejinak tomu je i v oblasti poruch kognitivních funkcí. U některých pacientů je kognitivní dysfunkce v některé z jejích forem pozorována dříve a s větší intenzitou než u jiných. Je dlouhodobou snahou vědců najít nějaký korelát – biologický substrát či biomarker, který by dokázal v této konkrétní oblasti predikovat horší prognózu pacientů. První práce se soustředily na sledování objemu mozku, tedy míru atrofie (například Benedict et al., 2006; Houtchens et al., 2007; Vaněčková et al., 2012). Byla zkoumána také asociace kognitivních poruch s lézemi v mozkovém kortexu (například Sperling et al., 2001; Harrison et al., 2015). Pozdější práce prokázaly, že míra kognitivní dysfunkce nekoreluje pouze s objemem mozku či lézí, ale také s konektivitou mezi kortikálními a subkortikálními mozkovými strukturami nebo s uspořádáním vláken mozku (Valentino et al., 2009; Geissler et al., 2016).

Moderní diagnostika

Dnešní diagnostika disponuje velmi moderními metodami. Jednou z nich je jednoprotonová magnetická rezonanční spektroskopie (1HMRS), která dokáže měřit hladiny metabolitů produkovaných mozkovou tkání. Je například známo, že deficit N-acetylaspartátu (NAA) ve frontálním kortexu je markerem neurodegenerace a souvisí s kognitivní dysfunkcí při MS. Některé výzkumy prokázaly, že tyto změny jsou patrné již po první atace onemocnění (Steffen et al., 2005; Blinkenberg et al., 2012). Dalším metabolitem, u kterého byla souvislost s kognitivní dysfunkcí prokázána, je cholin. Jeho zvýšená hladina je způsobena masivnějším rozpadem myelinu a je zajímavé, že tato abnormalita byla pozorována i u pacientů s kognitivní dysfunkcí, jejichž nález při standardním vyšetření magnetickou rezonancí byl normální (Guenter et al., 2020).

V poslední době jsou předmětem zájmu také poruchy na úrovni neurotransmiterů, přičemž nejzajímavějšími se zdají být glutamát a kyselina gamma-aminomáselná (GABA). Glutamát je neuroexcitační přenašeč, který vzniká z glutaminu, stejně jako hlavní inhibiční neurotransmiter GABA. Jde o alternující metabolity regulující astrocyto-neuronální spolupráci, která je klíčová pro správné fungování synapsí. V případě, kdy je hladina glutamátu zvýšená, klesá hladina GABA a naopak. Glutamát je důležitý pro správný vznik a přenos nervového vzruchu. Při některých patologických stavech, včetně MS, je jeho hladina zvýšená. To vede k určité „hyperexcitaci“ s urychlením metabolických procesů a snížením energetických zásob v mozku, které pak způsobují rychlejší degeneraci.

Metabolismus subkortikálních oblastí

V rámci letošního 34. českého a slovenského neurologického sjezdu byla představena data z malé studie, ve které byly pomocí speciálního vyšetření magnetickou rezonancí (GABA editovaná 1HMRS) vyhodnoceny hladiny a funkce neurotransmiterů. Do výzkumu bylo zařazeno 36 pacientů s relaps-remitentní MS (RRMS) a 22 zdravých kontrol shodného věku. Zastoupení pohlaví bylo v obou skupinách srovnatelné, stejně jako dosažené vzdělání. Průměrné EDSS činilo 3,3, délka od diagnózy se pohybovala okolo šesti let. Mezi zkoumanou a kontrolní skupinou byl pozorován statisticky významný rozdíl ve výsledcích Single Digit Modality Test (SDMT) (p = 0,0002), tedy testu kognitivních funkcí, který se běžně využívá v klinické praxi.

Studie se zaměřovala na subkortikální oblasti mozku a jejím cílem bylo zjistit, zda metabolické změny v thalamu a hipokampu mají vliv na kognitivní výkon pacientů. A jaké výsledky výzkum ukázal? Rozdíl v koncentraci GABA v thalamu u pacientů a kontrol. U nemocných s MS byla hladina tohoto inhibičního neurotransmiteru jednoznačně snížená, a to bez závislosti na věku. Dále se prokázalo, že výsledky SDMT u pacientů s RRMS souvisely s intenzitou demyelinizačních změn a s aktivací mikroglie v thalamu. Výsledky korelovaly s hladinami cholinu (marker demyelinizace) a myo-inozitolu (marker kumulace mikroglie). Předpokladem tedy je, že kumulace autoagresivních lymfocytů a uvolnění prozánětlivých cytokinů vedly k rychlé metabolizaci GABA s následným snížením její hladiny v thalamu.

MS jako synaptopatie

Z publikovaných dat lze odvodit několik krátkých závěrů:

Je možné, že se další výzkumy budou více zaměřovat na hlubší poznání role synapsí v rozvoji MS. Už teď některé práce totiž považují MS za synaptopatii.
Bude třeba dalšího sledování neurotransmiterů v čase a na větším počtu pacientů.
Do klinické praxe tyto informace vnášejí určitou naději na možný příznivý efekt podávání GABAergních léků, běžně indikovaných k léčbě neuropatické bolesti, na vyrovnání dysbalance neurotransmiterů v mozkových synapsích.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v rámci 34. českého a slovenského neurologického sjezdu 2022 přednesla:
doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD.
Neurologická klinika a Biomed, Jesseniova lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave, Martin, Slovensko

Reklamní sdělení