Zánětlivé komplikace v centrální nervové soustavě při léčbě inhibitory imunitních kontrolních bodů

Prvním schváleným inhibitorem kontrolních bodů (ICI), který prokázal vyšší četnost přežití u pacientů s metastatickým maligním melanomem, byl ipilimumab, inhibitor CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). Dříve fatální onemocnění s četností přežití nižší než 1 % přežívalo s ipilimumabem přes 25 % jedinců (Hodi FS et al., N Engl J Med 2010). CTLA-4 je klíčový regulátor aktivity T-buněk. Ipilimumab blokuje inhibiční signály indukované signální drahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, čímž se zvyšuje přímý imunitní útok proti nádorovým buňkám. Blokáda CTLA-4 může také snížit funkci regulačních T-lymfocytů, což k protinádorové imunitní odpovědi dále přispívá.

V posledních deseti letech dále vstoupily do hry inhibitory receptoru programované buněčné smrti PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab) a jeho ligandů PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab). Inhibitory PD-1 blokují interakci receptoru s ligandy. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk a jeho inhibitory tak posilují T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na příslušné ligandy PD-L1, které mohou být exprimovány na nádorových buňkách a/nebo na nádor infiltrujících imunitních buňkách.

V současnosti probíhá s ICI více než 60 klinických hodnocení fáze III nebo IV napříč mnoha indikacemi (Vaddepally RK et al., Cancers/Basel 2020).

Imunitní homeostáza

Signální cesty kontrolních bodů imunitní odpovědi jsou součástí fyziologie imunitního systému a jsou klíčové pro homeostázu mezi aktivací a inhibicí imunitní odpovědi. Pokud dojde v těle k infekci, je imunitní systém aktivován – dochází k proliferaci obranyschopných buněk, vylučování cytokinů a prezentaci antigenů patogenu. Jakmile si tělo s daným patogenem poradí, dojde k „zatažení brzdy“ imunitní odpovědi aktivací inhibiční osy. Naopak je potvrzeno, že mikroprostředí nádorů dokáže obranyschopnost tlumit. Tuto inhibiční cestu blokují ICI a v důsledku toho dochází k aktivaci imunity s žádoucím efektem v podobě ničení maligních buněk, ale také s nechtěnými vedlejšími účinky této aktivace s projevy autoimunity v podstatě ve všech orgánových systémech (Martins F et al., Nat Rev Clin Oncol 2019).

Závažná neurotoxicita je naštěstí poměrně vzácná

Imunitně zprostředkovaná toxicita centrální nervové soustavy (CNS) byla na počátku éry ICI reportována v podobě jednotlivých kazuistik, přičemž některé z nich byly velmi dramatické. Zatímco v časných klinických studiích se četnost neurologických komplikací pohybovala okolo jednoho procenta, novější systematické review 59 klinických hodnocení s ICI zahrnujících více než devět tisíc pacientů ukázalo, že tyto nežádoucí účinky byly pozorovány přibližně u čtyř procent nemocných léčených anti-CTLA-4 a asi u šesti procent osob dostávajících anti-PD-1/PD-L1. Při kombinované léčbě inhibitory z obou skupin mělo neurologické komplikace 12 % léčených. Naštěstí šlo většinou o mírné nežádoucí účinky v podobě bolestí hlavy, únavy, závratí nebo neuropatie. Závažná neurotoxicita byla pozorována u < 1 % léčených. Převládala toxicita periferního nervového systému s častým nálezem akutní zánětlivé demyelinizační polyneuropatie (syndrom podobný syndromu Guillainovu-Barrého), myasthenia gravis, zánětlivé myopatie a vaskulitidy. V CNS byla pozorována de novo demyelinizace (roztroušená skleróza (MS), neuromyelitis optica), aseptická meningitida/meningoencefalitida, relapsy MS u již dříve diagnostikovaných nemocných, neurosarkoidóza atd. (Cubbuzzo S et al., Eur J Cancer 2017).

Byly publikovány kazuistiky popisující neurologické komplikace u 38 pacientů léčených ICI. 15 z nich vykazovalo příznaky různé formy demyelinizace v CNS. Ty se v průměru objevily 107 dnů od první expozice ICI a 17 dnů od poslední expozice. Ve většině případů léčba navzdory těmto komplikacím pokračovala při zahájení kortikoterapie (Kumar N, Abboud H, Mult Scler 2019).

V databázi hlášení nežádoucích příhod FDA je více než 42 000 pacientů léčených ICI. MS byla reportována pouze u 13 léčených. U osmi z nich se jednalo o relaps, který vedl ke smrti dvou pacientů (Garcia CR et al., Clin Transl Oncol 2019). V jiné publikaci byla demyelinizace v CNS pozorována u 14 pacientů léčených ICI, přičemž zhruba třetina případů byla uzavřena jako MS. Průměrná doba od začátku léčby k diagnóze byla 50 dnů a čtyři pětiny nemocných odpovědělo na kortikoterapii (Oliveira MCB et al., Front Neurol 2020).

V souvislosti s léčbou ICI byl popsán atypický průběh optické neuritidy, kdy dvě třetiny případů byly bilaterální a v 90 % se projevovaly nebolestivým poklesem vizu či plovoucími zákaly (Francis JH et al., Ophthalmology 2020). Byl také publikován případ paralelní protinádorové a autoinflamatorní imunitní odpovědi při léčbě ipilimumabem u 29letého muže s metastatickým melanomem. U něj došlo při léčbě čtyřmi cykly ipilimumabu k nádorové odpovědi a zároveň k rozvoji klinických příznaků MS. O rok později, při progresi malignity, byla znovu zahájena terapie ICI, při níž došlo k relapsu MS a k prokázané aktivitě choroby na MR (Gerdes LA et al., Ann Neurol 2016).

Management imunitně podmíněné neurotoxicity

Doporučené postupy pro management neurotoxicity ICI nejsou příliš specifické. Guidelines Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) uvádějí následující: v případě výskytu mírných neurologických nežádoucích účinků (stupeň 1) se má léčba ICI přerušit, dokud nedojde k úpravě příznaků, u středně závažné neurotoxicity (stupeň 2) má být zahájena kortikoterapie a léčba ICI má být přerušena, a konečně u těžkých případů (stupeň 3) mají být ICI trvale vysazeny a zahajuje se léčba vysokými dávkami kortikoidů (Haanen JBAG et al., Ann Oncol 2017). V doporučených postupech National Comprehensive Cancer Network není management léčby MS ani optické neuritidy při léčbě ICI vůbec zahrnut (Thompson JA, J Natl Compr Canc Netw 2018).

Z publikované odborné literatury pak byla při neurologických nežádoucích příhodách ICI nejčastěji zahájena kortikoterapie, a to v intravenózní formě spíše než perorální, u refrakterních případů se také využíval rituximab a cyklofosfamid, popřípadě intravenózní imunoglobuliny či terapeutická výměna krevní plazmy. Ve většině případů došlo ke zlepšení stavu, někdy i k úplné úzdravě. Zajímavé je, že u většiny pacientů se zánětlivými změnami v CNS byla léčba ICI znovu zahájena a rekurence byla pozorována pouze u části z nich.

Jsou ICI u MS (nebo jiných imunitně zprostředkovaných onemocnění) bezpečné? To je předmětem dalšího klinického výzkumu – je potřeba zjistit, u kterých pacientů s preexistujícím autoimunitním onemocněním může mít terapie ICI benefit, a u kterých nikoliv. V současnosti probíhá multicentrická klinická studie AIM-NIVO zaštítěná prof. Davidem Haflerem, MD, FANA, z Yale School of Medicine na Yale University v USA, zahrnující pacienty s malignitou a zároveň preexistujícím autoimunitním onemocněním, kteří jsou léčeni nivolumabem. Jsou očekávány velmi zajímavé výstupy, počkejme si na ně.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v rámci ACTRIMS Forum 2021 přednesl:
Matthew Schindler, MD, PhD
Department of Neurology, University of Pennsylvania, USA