Jak léčit dál, když selže terapie lenalidomidem?

Na nedávno ukončeném CMG Workshopu v Mikulově komentoval prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., závěry studií CANDOR a IKEMA, týkajících se nemocných s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem. Co přinesou nové režimy kombinující karfilzomib s anti-CD38 protilátkou v léčbě relapsu mnohočetného myelomu?

V registrační studii CANDOR bylo v poměru 2 : 1 randomizováno do skupiny KdD (karfilzomib, dexametazon, daratumumab) a Kd (karfilzomib, dexametazon) celkem 466 nemocných s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří podstoupili jednu až tři předchozí linie léčby a alespoň při jedné z nich dosáhli minimálně částečné terapeutické odpovědi (Dimopoulos M et al., Lancet Oncol 2020). Charakteristiky pacientů byly v obou skupinách dobře vyvážené. Medián věku činil 64,5 roku, 95 % nemocných mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a medián předchozích linií léčby byl 2,0 (IQR 1–2).

Zastoupena byla také poměrně velká skupina nemocných, která byla v předchozích liniích léčena lenalidomidem (39 % ve skupině KdD a 48 % v rameni Kd) a v obou skupinách dostala shodně většina sledovaných také bortezomib (cca 90 %). „Zhruba třetina pacientů byla refrakterních k lenalidomidu a třetina k bortezomibu, což, stran jejich prognózy, vůbec není příznivý stav. A je to právě skupina nemocných refrakterních k lenalidomidu, která nás z pohledu dalšího terapeutického postupu trápí nejvíce. Jak léčit dál, když selže léčba lenalidomidem?“ ptá se na úvod L. Pour.

Jakou následnou léčebnou strategii u relabujících pacientů dále volit?

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS). Výsledky aktualizované analýzy PFS po mediánu sledování 27,8 měsíce byly prezentovány v rámci loňského kongresu ASH. Při podávání kombinace KdD bylo dosaženo mediánu PFS 28,6 měsíce oproti 15,2 měsíce při režimu Kd. Pacienti ve skupině s tripletem vykazovali o více než 40 % nižší riziko progrese choroby (HR 0,59; 95% CI, 0,45–0,78). Prakticky totožný výsledek byl pozorován i ve skupině nemocných refrakterních na lenalidomid (mPFS KdD 28,1 měsíce vs. Kd 11,1 měsíce; HR 0,46; 95% CI, 0,28–0,73) (Dimopoulos M et al., ASH 2020, Abstract 2325). Z klinického hlediska je tento výsledek velmi důležitý, protože s posunem lenalidomidu do první linie vyvstává stále častěji otázka, jakou následnou léčebnou strategii u relabujících dále volit. Právě kombinace KdD by mohla být jednou z nejlepších přístupů. Benefit přidání daratumumabu ke Kd v prodloužení PFS byl podle L. Poura sledován ve všech podskupinách pacientů (Dimopoulos M et al., Lancet Oncol 2020): „Důležité je, že tento přínos byl pozorován bez ohledu na cytogenetické riziko nemocných, na stupeň předléčenosti a refrakterity k bortezomibu a lenalidomidu. Ve všech podskupinách byl triplet s daratumumabem lepší než dublet.“

Křivky přežití se pomalu začínají separovat

Sekundárně byla hodnocena léčebná odpověď. Dle výsledků studie byla doba do první léčebné odpovědi v obou skupinách stejná (medián 1 měsíc). Celková četnost léčebných odpovědí (ORR) činila ve skupině KdD 84 % a ve skupině Kd 75 % (p = 0,008), přičemž lepší než velmi dobré částečné odpovědi (≥ VGPR) dosáhlo 69 %, respektive 49 % sledovaných (Dimopoulos M et al., Lancet Oncol 2020).

V poslední době se velmi často zmiňuje minimální reziduální nemoc (MRD). I v tomto ohledu byl prokázán statisticky významný benefit léčby KdD (p < 0,0001), a to opět napříč všemi podskupinami nemocných (Dimopoulos M et al., Lancet Oncol 2020).

Medián doby sledování u celkového přežití činil 17 měsíců. „Je to velmi krátká doba a narážíme na to ve všech studiích. Očekávané přežití pacientů s myelomem je v současnosti více než deset let, proto těžko můžeme vidět zásadní rozdíly po tak krátké době. A samozřejmě má na celkové přežití vliv i každá následná léčba, přičemž těch účinných režimů přibývá, proto je parametr přežití bez progrese při hodnocení konkrétní terapie klíčový. Ani v tomto případě zatím není vidět statisticky signifikantní rozdíl mezi jednotlivými skupinami, nicméně křivky přežití se pomalu začínají separovat a tento trend bude pravděpodobně pokračovat,“ míní L. Pour s tím, že 18,9 % pacientů zemřelo ve skupině KdD vs. 23,4 % v Kd a medián nebyl dosažen ani v jedné skupině (HR 0,75; 95% CI, 0,49–1,13; p = 0,1672).

Jak vypadá bezpečnostní profil?

Medián doby léčby činil 70,1 týdne (IQR 28,1–77,1) ve skupině KdD a 40,3 týdne (IQR 15,3–71,4) ve skupině Kd. Nežádoucí příhody (AE) stupně ≥ 3 se vyskytly častěji při léčbě tripletem (82 %, resp. 74 %), přibližně desetina AE ve skupině KdD, respektive 5 % u léčených Kd bylo fatálních, přičemž nejčastější příčinou byly infekce. V této souvislosti je třeba zdůraznit dva zásadní aspekty. Vliv na výskyt fatálních příhod má i délka expozice tripletu, která byla skoro dvojnásobná. Po zohlednění tohoto faktoru se nerovnováha ve výskytu těchto AE částečně snížila. Zároveň pacienti ze skupiny KdD, u kterých k fatální AE došlo, byli obecně starší a křehčí. „Rozdíl mezi hodnocenými skupinami nebyl nijak zásadní. Výskyt nežádoucích účinků odpovídal profilu jednotlivých léků, byly tedy očekávatelné. Známe je i z ostatních studií s karfilzomibem a daratumumabem. Jediným rozdílem byl výskyt infekcí horních dýchacích cest a infekcí obecně. Tam byl významně vyšší výskyt ve skupině léčené tripletem a vliv daratumumabu je tu zřejmý, i když mechanismus není přesně znám,“ komentuje L. Pour.

Stále častěji hodnoceným, i když vzhledem k rozsahu dotazníku nepříliš oblíbeným parametrem je kvalita života související se zdravím pacientů (HRQoL) (Weisel K et al., EHA 2020, Abstract PB2019). „Samozřejmě pokud pacient dosáhne lepší léčebné odpovědi, úměrně se zlepšuje i jeho kvalita života. Důležitým faktorem je bolest, kterou naši nemocní často trpí. Dnešní účinná léčba vede velmi rychle k jejímu dramatickému zmírnění, třeba i přes přetrvávající strukturální postižení nádorem, což se samozřejmě na zlepšení kvality života podílí zásadním způsobem. Výsledky studie CANDOR to jen potvrzují,“ komentuje L. Pour.

Co zjistila studie IKEMA?

Studie fáze III, IKEMA, zahrnovala celkem 302 pacientů s RRMM po jedné až třech předchozích liniích léčby. Ti byli v poměru 3 : 2 randomizováni k terapii IsaKd (karfilzomib, dexametazon, isatuximab) nebo pouze Kd (karfilzomib, dexametazon). Léčba pokračovala do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu pacienta. Primárním cílovým parametrem bylo PFS (Moreau P et al., EHA 2020, Abstract LB2603). Vstupní charakteristiky byly vyvážené. Přibližně devět z deseti nemocných bylo dříve léčeno inhibitorem proteasomu (PI), zhruba třetina byla k této terapii refrakterní. Více než tři čtvrtiny pak v minulosti dostávaly imunomodulační léčbu (IMiD) a více než 40 % bylo refrakterních. K lenalidomidu byla podle L. Poura v obou skupinách refrakterní třetina nemocných: „Šlo o silně předléčenou populaci pacientů s refrakteritou, která nás trápí i v běžné klinické praxi.“

Medián sledování činil 20,7 měsíce. Riziko progrese onemocnění bylo při léčbě IsaKd sníženo o 47 % (HR 0,531; 95% CI, 0,318–0,889; p = 0,0007). Medián PFS ve skupině IsaKd nebyl dosažen, v kontrolní skupině činil 19,2 měsíce (95% CI, 15,7–NE). Benefit tripletu byl pozorován napříč všemi podskupinami pacientů. Stejný příběh pokračuje podle L. Poura také u výsledků léčebných odpovědí a dosažení MRD: „Co lze považovat za naprosto skvělý výsledek, je dosažení MRD negativity při léčbě IsaKd téměř ve třiceti procentech. Pozorujeme neuvěřitelný pokrok v léčbě myelomu. Před 15 lety byla standardem míra kompletní remise okolo pěti procent, dneska to jsou násobky. O MRD v té době samozřejmě nikdo ani nediskutoval.“

Bezpečnostní profil byl velmi podobný jako v předchozí studii a mezi porovnávanými skupinami nebyl pozorován žádný zásadní rozdíl. Nejčastějšími nežádoucími příhodami souvisejícími s léčbou (TEAE) stupně ≥ 3 byla arteriální hypertenze, pneumonie, anemie a trombocytopenie, s četností podobnou v obou skupinách. Zhruba desetina nemocných musela terapii z důvodu TEAE ukončit a tři procenta AE, shodně v obou ramenech, bylo fatálních. Důležité je ovšem zjištění, že přidání isatuximabu ke karfilzomibu nezvyšuje riziko srdečního selhání. „Na závěr je třeba uvést, že v klinické praxi nás v podávání nejnovějších režimů limitují regulační autority. Ani jedna z uvedených trojkombinací není dosud hrazena. Nicméně i samotné podání Kd, jak naznačují kontrolní ramena uvedených studií, dává pacientům slušné vyhlídky v podobě patnácti až dvaceti měsíců bez progrese choroby a těm nemocným s nejhorší prognózou, tedy refrakterním k lenalidomidu, pak přibližně rok,“ podotýká L. Pour.

V kombinované analýze studií s karfilzomibem (CHAMPION-1, ENDEAVOR, ARROW) byla sledována účinnost a bezpečnost Kd u pacientů předléčených a refrakterních k lenalidomidu. Ve skupině s jednou předchozí linií léčby byl medián PFS u předléčených 18,3 měsíce, respektive u refrakterních k lenalidomidu 15,6 měsíce. Ve skupině s dvěma a třemi liniemi byl medián PFS u refrakterních osob poloviční (8,8 měsíce). „Jde o velmi slušné výsledky, a pokud není k dispozici žádná jiná volba, směle bych doporučil zahájit léčbu Kd,“ uzavírá L. Pour.

Kd rameno si v těchto studiích vedlo jako silný komparátor, což se bude hodit minimálně do doby, než budou režimy v kombinaci s anti-CD38 protilátkami hrazeny. Kd se jeví jako nadějný „back-bone“ režim pro kombinaci s anti-CD38 protilátkami, zejména u pacientů předléčených a refrakterních k lenalidomidu.

(red)