Úskalí diagnostiky a léčby high-risk MM – jak zlepšit výsledky?

Definice high-risk mnohočetného myelomu (HRMM) není jednoduchá a v průběhu posledních let se několikrát proměnila. Kdo je dnes považován za nemocného s HRMM? Historicky (v pozdních 70. letech) byli za high-risk nemocné s MM považováni jedinci s vysokou nádorovou náloží (tumor burden – TB) a výrazným poškozením orgánových struktur vlivem nádoru. Na přelomu milénia už byla skupina high-risk nemocných podle ISS definována jinak – šlo o pacienty s vysokými hladinami beta-2-mikroglobulinu a nízkou hladinou albuminu. Kolem roku 2010 už bylo jasné, že je třeba brát v úvahu i cytogenetiku – za high-risk cytogenetické aberace byly označeny zejména t(4;14), t(14;16), del(17p), gain(1q21), což se následně projevilo i v redefinici stagingového systému R2-ISS.

Čas plyne dál a přináší nové objevy a pohledy na MM – a tak kolem roku 2020 vznikly první molekulární studie (WGS/WES), které odhalily nové high-risk podskupiny mezi pacienty se „standardním“ rizikem. Pomocí nových metod tak mohou být nalezeni nemocní s bialelickými defekty (například TP53) nebo třeba jedinci s vysokým rizikem časné progrese z důvodu poruchy v drahách RAS/RAF či CDK.

Cirkulující plazmatické buňky – důležitý prognostický faktor

Většina kritérií pro rozpoznání pacienta s HRMM se opírá o výsledky odběrů kostní dřeně. Existují ale i další faktory, které mohou pomoci nemocné s HRMM odhalit – přítomnost tzv. extramedulární nemoci nebo posouzení cirkulujících plazmatických buněk (CPC), tedy buněk získatelných z periferní krve bez nutnosti odběru kostní dřeně. Právě CPC mají podle několika studií značný význam pro prognózu nemoci – tzv. ultra-HRMM pacienti jich mají v krvi nad 2 %.

High-risk faktory ale nemusejí souviset jen s nemocí samotnou, je třeba se podívat i na některé charakteristiky na straně pacienta, které mohou prognózu značně zhoršit a predikovat časnou mortalitu. Jde o věk, s vysokým věkem spojovanou křehkost (frailty) a v některých případech bohužel i dostupnost, respektive nedostupnost, optimální léčby.

Jak postupovat v léčbě nemocných s HRMM? Počátek je u všech nemocných s MM prakticky totožný. Definice HRMM má smysl především pro pokračování léčby a její vhodnou úpravu zejména v době relapsu. U nemocných s HRMM se jako jedna z nejlepších a nejdůležitějších možností nabízí tandemová transplantace autologních kmenových buněk (ASCT). Pomocí tandemové ASCT je možné překonat negativní vliv high-risk cytogenetiky a posunout hodnoty celkového přežití (OS) a doby do progrese (PFS) téměř až na úroveň pacientů se standardním rizikem.

Tandemová ASCT jako metoda volby u HRMM

Je-li to možné s ohledem na klinický stav, lze ASCT doporučit i u pacientů vyššího věku, mezi 70–75 lety. Pokud dojde u nemocného, schopného zvládnout ASCT, vlivem indukční léčby pouze k parciální remisi, není smysluplné před ASCT terapii měnit. Transplantace samotná může zlepšit reakci na původní léčbu; teprve v situaci, kdy i po ASCT je odpověď na původní terapii nedostatečná, stojí za to sáhnout po jiných možnostech – zejména ve smyslu přidání léku do již zavedeného režimu.

Cílem léčby HRMM je pochopitelně dosažení co nejhlubší odpovědi a ideálně také negativity minimální reziduální nemoci (MRD). Pozitivita MRD totiž značně zkracuje PFS jak u pacientů s příznivou cytogenetikou (medián PFS 44,2 vs. 33,7 měsíce), tak u pacientů s HRMM (medián 15,7 vs. 8,7 měsíce).

Skupina nemocných s HRMM je velmi heterogenní – vykazují různé cytogenetické mutace, které mají různý vliv na chování onemocnění, současně na ně však zatím neexistuje cílená léčba. Pro část z nich by ale podle některých odborníků mohla být vhodná léčba režimem isatuximab-karfilzomib-lenalidomid-dexametazon (Isa-KRd) následovaná ASCT a poté Isa-KR do progrese. Režimy s isatuximabem a karfilzomibem totiž ve studiích vykazují velmi dobré výsledky též u pacientů s relabujícím/rezistentním MM (RRMM).

Cíl léčby? Dosažení MRD negativity

Studie ukazují, že u skupiny pacientů s ultra-HRMM není vhodné ani při dlouhodobě přetrvávající negativitě MRD přistupovat k zastavení udržovací léčby, protože u nich často dochází k relapsu i přes zdánlivě stabilně negativní MRD. Definice MRD negativity není perfektní – a u pacientů tak stále přetrvává malé množství nádorových buněk, které se při zastavení terapie u tohoto vysoce rizikového typu začnou opětovně množit.

Rozšiřování palety léčiv použitelných u MM ani zefektivňování terapie nedokáže eliminovat existenci high-risk forem onemocnění. Zlepšování léčebných možností ale v průběhu posledního desetiletí umožnilo některé pacienty, kteří by dříve byli považováni za vysoce rizikové, „posunout“ do oblasti standardního rizika.

Za nemocné s HRMM je dnes označeno asi 15–20 % jedinců nově diagnostikovaných s MM, a to nejen kvůli faktorům souvisejícím s cytogenetikou. Tito jedinci vyžadují intenzivní terapii, zejména tandemovou ASCT, jejímž cílem by měla být snaha o dosažení a udržení negativity MRD. Jedině tak je možné také u těchto pacientů zajistit prodloužení OS i PFS.

Redakčně zpracováno z diskusního panelu, jehož hostem byl na XXII. národním workshopu mnohočetný myelom a ročním setkání CMG v Mikulově: 
Prof. Dr. Xavier Leleu, PhD
Service dʼHématologie, Hôpital La Miletrie, Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers, Francie